Comparan Tres Estrategias de Terapia de Mantenimiento en Pacientes con Asma Persistente «Bien Controlada»

• AUTOR : Godard P, Greillier P, Attali V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Maintaining Asthma Control in Persistent Asthma: Comparison of Three Strategies in a 6-Month Double-blind Randomised Study
• CITA : TRespiratory Medicine 102(8):1124-1131, Ago 2008
• MICRO : La combinación de salmeterol y propionato de fluticasona en dosis bajas es eficaz para mantener el control del asma en pacientes que lograron estabilizar su enfermedad con salmeterol y dosis más altas de fluticasona.

Introducción

Diversos estímulos pueden desencadenar la obstrucción de la vía aérea en pacientes con asma, una enfermedad inflamatoria crónica de los bronquios. Según las normas de la International Global Initiative for Asthma (GINA), el control de los síntomas y de la función pulmonar y la prevención de las exacerbaciones son algunos de los objetivos esenciales de la terapia antiasmática. Según la GINA, la enfermedad asmática puede estar «totalmente controlada», «parcialmente controlada» o «no controlada». Los resultados del Gaining Asthma Control (GOAL) sugieren que, en la mayoría de los enfermos, el control del asma es posible. Los corticoides inhalatorios (CI) representan la terapia de primera línea en los pacientes con asma. Cuando estos fármacos no se asocian con la mejoría deseada, el paso siguiente consiste en agregar un agonista beta2 de acción prolongada (LABA [long-acting beta 2 agonist]). Esta estrategia sería más beneficiosa que el incremento de la dosis del CI. De hecho, se ha observado que estas dos clases de fármacos ejercen efectos complementarios cuando se los utiliza juntos. Una vez que se logra el control del asma, el esquema terapéutico debe mantenerse al menos durante 3 meses antes de considerar alguna modificación. En ese momento suelen plantearse numerosos interrogantes. Por ejemplo, es difícil decidir la reducción de la dosis del CI o la suspensión del tratamiento con el LABA. Varios estudios revelaron que el tratamiento con salmeterol permite mayor disminución de la dosis del CI, respecto del esquema que sólo incluye un CI. Un estudio previo a largo plazo reveló que el tratamiento durante un año con una dosis baja de CI (200 µg por día) en combinación con un LABA se asocia con el mismo beneficio que el que se logra con la terapia con un CI, en dosis de 800 µg diarios, en términos del control de la enfermedad y de los marcadores de inflamación en el esputo.

El objetivo de este estudio prospectivo, a doble ciego y aleatorizado de 24 semanas de duración fue comparar tres esquemas de tratamiento para mantener el control del asma, en pacientes con asma persistente que lograron estabilizar la enfermedad después del uso de propionato de fluticasona en dosis de 250 µg y de salmeterol en dosis de 50 µg, dos veces por día (con inhalador Diskus).

Métodos

Durante las 8 semanas previas a la inclusión, los enfermos fueron tratados con una combinación de propionato de fluticasona en dosis de 250 µg y salmeterol en dosis de 50 µg (SF), dos veces por día. Los participantes pudieron utilizar broncodilatadores de acción corta y antihistamínicos según la necesidad. Los pacientes que mantuvieron un «buen control» de la enfermedad en las 2 últimas semanas de este período fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres esquemas siguientes: SF (50/250 µg dos veces por día: SF250); SF (50/100 µg dos veces por día; SF100) o propionato de fluticasona en dosis de 250 µg dos veces por día (F250) durante 24 semanas. Los participantes completaron planillas de síntomas y registraron los valores del pico de flujo por la mañana y por la tarde; también anotaron la cantidad de medicación de rescate utilizada. El criterio de valoración principal fue el pico de flujo espiratorio (PFE) matutino en las 12 primeras semanas del tratamiento, en la población por protocolo. El umbral para establecer la falta de inferioridad de los dos esquemas evaluados respecto del tratamiento de referencia (SF250) fue de -15 l/min. Los parámetros secundarios de análisis incluyeron el PFE matutino en la segunda mitad del estudio, el PFE vespertino, los síntomas diarios, el uso de medicación de rescate (broncodilatadores de acción corta), el índice de exacerbaciones, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y el control del asma según las definiciones del GOAL («control total» y «buen control»). Las exacerbaciones moderadas fueron aquellas que obligaron al tratamiento con corticoides por vía oral durante un período breve, mientras que las exacerbaciones graves determinaron la internación del paciente.

El estudio abarcó hombres y mujeres de 18 años o más con una historia documentada de asma de por lo menos 6 meses. Durante las últimas 4 semanas como mínimo, los pacientes reclutados debían presentar asma controlada con el uso de un CI (en dosis equivalentes a 1 000 µg diarios de beclometasona) y un LABA en dosis estables. Los sujetos que reunieron estas características participaron en el período inicial de 8 semanas, durante el cual fueron tratados con SF250.

Se excluyeron los pacientes que habían presentado una infección del tracto respiratorio en el último mes y aquellos que tuvieron una exacerbación asmática que motivó la internación o el uso de corticoides por vía oral en las 4 semanas previas al estudio, entre otros criterios de exclusión. Tampoco se incluyeron los pacientes en los que el tratamiento de mantenimiento se modificó en las 4 semanas anteriores a la investigación. Sólo fueron incluidos en el estudio aleatorizado los pacientes con asma «bien controlada» en las últimas 2 semanas del período inicial. El estudio tuvo como finalidad establecer la «no inferioridad» de los esquemas SF100 y F250 en comparación con la opción SF250.

Resultados

El ensayo se llevó a cabo en 124 centros que evaluaron 603 pacientes, 475 de los cuales fueron asignados a uno de los tres esquemas de terapia de mantenimiento. Las características demográficas de los participantes de los tres grupos fueron semejantes. El PFE, los síntomas y la utilización de medicación de rescate también fueron similares en todos los casos. La cantidad de días libres de síntomas de asma, de noches sin sintomatología y de días sin necesidad de medicación de rescate indicaron un «buen control» de la enfermedad.

El número de interrupciones prematuras fue mayor en el grupo F250 (20.1%) respecto de los grupos SF250 (11.3%) o SF100 (9.5%). El motivo principal para abandonar el protocolo fue la «falta de eficacia» (33%, 25% y 11% entre los pacientes de los grupos F250, SF100 y SF250, respectivamente). La mayoría de las interrupciones se produjeron en las últimas 12 semanas del estudio.

El tratamiento con SF100 fue al menos igual de eficaz que la terapia con SF250 en términos del PFE matutino, en las primeras 12 semanas. En cambio, el esquema F250 no lo fue. Los pacientes tratados con SF250 (grupo de referencia) presentaron un cambio promedio ajustado del PFE de 1.76 l/min, mientras que la modificación en el grupo SF100 y en el grupo F250 fue de -3.07 l/min y de -16.51 l/min, respectivamente. En comparación con los sujetos del grupo SF250, aquellos tratados con SF100 y con F250 presentaron una diferencia promedio de -4.83 l/min (p = 0.151) y de -18.27 (p < 0.0001). Estos resultados indican que la combinación de SF100 no es inferior en eficacia a la combinación de SF250; por el contrario, el tratamiento con F250 fue menos eficaz que la terapia con SF250.

Entre las semanas 13 y 24, el PFE matutino se modificó en 5.54 l/min en el grupo SF250 y en 1 l/min en el grupo SF100 (diferencia promedio de -4.54 l/min; p = 0.238). Por el contrario, el PFE matutino disminuyó en 14.6 l/min en el grupo de F250 (diferencia promedio de -20.11 l/min; p < 0.0001).

El PFE vespertino entre las semanas 1 y 12 y entre las semanas 13 y 24 se modificó con el mismo patrón, sin diferencias significativas entre los grupos SF100 y SF250 y con una diferencia sustancial entre los grupos F250 y SF250 a favor de este último.

En las 12 primeras semanas del estudio, el porcentaje de días sin síntomas se mantuvo estable en los pacientes asignados a SF250 (de 90.2% a 89.4%) y a SF100 (de 94.8% a 93.2%). En los enfermos del grupo F250, el porcentaje de días libres de manifestaciones asmáticas disminuyó levemente de 91.2% a 85.8%. La diferencia entre los grupos F250 y SF250 fue importante (p = 0.012), mientras que no se registraron diferencias sustanciales entre los grupos SF250 y SF100. El mismo patrón se observó entre las semanas 5 y 12 en términos de días sin necesidad de medicación de rescate; la diferencia entre los grupos F250 y SF250 fue sustancial (p = 0.014), mientras que no lo fue entre los dos grupos de terapia combinada. No se observaron diferencias entre los grupos en relación con los síntomas diarios y con la medicación de rescate entre las semanas 13 y 24. La cantidad de noches sin síntomas se mantuvo estable en los tres grupos, sin diferencias importantes en ningún momento de evaluación.

El VEF1 se mantuvo estable en los sujetos del grupo SF100 (91.2% del valor esperado al inicio y 92.2% en la semana 24) y aumentó levemente en los pacientes asignados a SF250 (de 87.8% al inicio a 90.3%). La diferencia entre los dos grupos de terapia combinada no fue estadísticamente significativa. El VEF1 disminuyó ligeramente en los participantes asignados a F250 respecto del grupo SF250 (-3.72%; p = 0.002 en la semana 12 y -4.55%, p < 0.001 en la semana 24).

La reversibilidad del VEF1 respecto de los valores basales disminuyó en los pacientes asignados a los dos esquemas de terapia combinada (de 4.9% a 2.8% en el grupo SF250 y de 4.3% a 2.8% en el grupo SF100); por el contrario, esta reversibilidad aumentó en los sujetos del grupo F250 (de 3.0% a 4.7%).

No se registró exacerbación grave alguna durante la investigación. El índice anual promedio de exacerbaciones moderadas fue de 0.16 en los grupos SF250 y SF100 y de 0.21 en el grupo F250. El 5.8% de los sujetos del grupo SF250 presentó al menos una exacerbación moderada en los 6 meses, respecto del 7.7% de los pacientes del grupo SF100 y del 10.4% de los del grupo F250.

Al inicio, el número de pacientes con asma con control total y con buen control fue más bajo en el grupo SF250, respecto de los grupos SF100 y F250. El porcentaje de pacientes con «control total del asma» aumentó de 31.8% a 39.6% en aquellos del grupo SF250, mientras que el número de sujetos con asma bien controlada se mantuvo estable.

En las últimas 8 semanas de cada uno de los dos períodos de 12 semanas (semanas 5 a 12 y semanas 17 a 24), la cantidad de individuos con «control total del asma» en los grupos SF100 y SF250 fue mayor en comparación con el grupo F250. El mismo patrón se observó al considerar el «asma con buen control». Los tres esquemas de terapia fueron bien tolerados. El 31% de los pacientes del grupo SF250, el 29% de los sujetos del grupo SF100 y el 27% de aquellos del grupo F250 presentaron efectos adversos; los más comunes fueron la bronquitis, la rinitis y la sinusitis. Ningún efecto adverso grave se consideró relacionado con el tratamiento.

Discusión

En este estudio, los autores compararon distintas estrategias para reducir la terapia en los pacientes asmáticos que alcanzan el control de la enfermedad. Los resultados indican que la mejor forma para disminuir el tratamiento consiste en reducir la dosis del CI y mantener el uso del LABA, tal como lo sugirió un ensayo anterior. El umbral del PFE matutino elegido para demostrar la falta de inferioridad del esquema SF100 fue de -15 l/min, tal como lo sugieren las normas europeas. Los resultados del trabajo muestran que el esquema SF100 es al menos igual de eficaz que el tratamiento con SF250, en términos del PFE matutino, en las primeras 12 semanas. En cambio, el esquema SF250 fue superior al tratamiento con F250. Cuando se analizó la evolución según los síntomas y la necesidad de medicación de rescate, el esquema de SF100 fue más beneficioso que el tratamiento con F250. El porcentaje de días libres de síntomas y de medicación de rescate se mantuvo estable en los dos grupos de terapia combinada pero disminuyó en el grupo F250.

La duración del estudio fue una de las principales ventajas, señalan los autores. En investigaciones previas se ha sugerido que puede producirse deterioro en el estado clínico del paciente luego de la reducción de la dosis de la medicación. Sin embargo, este fenómeno no se produjo en la presente investigación: los resultados observados entre las semanas 17 a 24 fueron similares a los obtenidos entre las semanas 5 a 12. En conjunto, los hallazgos sugieren que cuando se decide disminuir la terapia antiasmática en los pacientes con «control total del asma», la mejor opción consiste en reducir la dosis del CI y mantener el tratamiento con el LABA.

Conclusiones

En los pacientes con asma controlada luego del tratamiento con propionato de fluticasona más salmeterol, la reducción del CI de 250 µg a 100 µg dos veces por día en combinación con la misma dosis del salmeterol es al menos igual de eficaz que el esquema que indujo el control de la enfermedad. En cambio, el paso a la monoterapia con 250 µg de propionato de fluticasona no se asocia con la misma evolución. Las diferencias persistieron a lo largo de las 24 semanas, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología