Una Única Aplicación Diaria de Propionato de Fluticasona y de Salmeterol Podría Ser Eficaz en Algunos Enfermos con Asma

• AUTOR : Kerwin E, Nathan R, Dorinsky P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Fluticasone Propionate/Salmeterol 250/50 mcg Diskus Administered Once Daily
• CITA : Respiratory Medicine 102(4):495-504, Abr 2008
• MICRO : En pacientes asmáticos sintomáticos tratados sólo con beta2 agonistas de acción corta, la administración de propionato de fluticasona y salmeterol dos veces por día es el tratamiento más eficaz. Sin embargo, el esquema que contempla una única administración diaria de terapia combinada podría ser igualmente útil en un subgrupo particular de pacientes.

Introducción

El tratamiento recomendado en pacientes con asma persistente consiste en un corticoide inhalatorio (CI) y un beta2 agonista de acción prolongada (LABA). Sin embargo, el control de la enfermedad debe mantenerse con la menor cantidad de medicación posible. El propionato de fluticasona (PF) es un CI que se administra dos veces por día; no obstante, los hallazgos de algunos estudios sugieren que también puede administrárselo una vez por día, en casos particulares. El salmeterol, un LABA, también se utiliza dos veces por día. Se ha demostrado que este fármaco actúa durante más de 12 horas, lo que sugiere que también podría utilizárselo una única vez por día, al menos en algunos enfermos.

El objetivo de la investigación actual es determinar la eficacia y la seguridad del PF y del salmeterol (PFS) en dosis de 250 µg y de 50 µg, respectivamente, una vez por día respecto del PF en dosis de 250 µg una vez por día, del PFS (100/50 µg, respectivamente) dos veces por día y del placebo.

Métodos

Se estudiaron hombres y mujeres de 12 años o más con diagnóstico de asma según las recomendaciones de la American Thoracic Society. Los enfermos recibían terapéutica antiasmática desde 3 meses antes del estudio, como mínimo. Desde un mes antes de la investigación debían estar tratados únicamente con broncodilatadores de acción corta. En el momento de la pesquisa, los pacientes debían tener un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) del 50% al 85% del valor esperado antes de la administración de un broncodilatador de acción corta y debían presentar una reversibilidad del 12% o mayor a los 30 minutos de la administración de 180 µg de albuterol por vía inhalatoria. Se excluyeron los individuos con antecedentes de asma casi fatal, los enfermos con episodios de infecciones respiratorias en las dos semanas previas, los sujetos con enfermedades concomitantes significativas y aquellos que recibieron broncodilatadores de acción corta (más de dos disparos por día o más de 5 días por semana).

El estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración se llevó a cabo en 103 centros de Estados Unidos y en 18 instituciones de Canadá. Para comprobar los criterios de inclusión, los pacientes completaron 2 semanas de tratamiento antes del ingreso al estudio. Los enfermos utilizaron un medidor de pico de flujo espiratorio (PFE) y completaron diariamente una planilla de síntomas y de la cantidad de medicación de rescate. La sintomatología nocturna se refirió en una escala de 4 puntos (0 = ausencia de síntomas, 4 = síntomas que impiden el sueño), mientras que las manifestaciones diurnas se valoraron en una escala de 5 puntos (0 = sin síntomas, 5 = síntomas que interfieren con las actividades normales). Para poder ingresar en la parte aleatorizada de la investigación fue necesario que los enfermos presentaran durante los 7 días previos un puntaje sintomático combinado (diurno y nocturno) de 2 puntos o más, que utilizaran albuterol 4 días o más y que tuvieran un PFE vespertino del 50% al 90% del valor esperado. Además, debían tener una reversibilidad del VEF1 dentro del 15% respecto de los valores anteriores a la administración de broncodilatadores en la visita de rastreo. Los pacientes que reunieron estos parámetros fueron aleatoriamente asignados a uno de los 4 esquemas siguientes de tratamiento durante 12 semanas: PFS 250/50 µg una vez por día; PF 250 µg por día; PFS 100/50 µg dos veces por día o placebo dos veces por día. Todos los tratamientos se aplicaron con un inhalador Diskus. Los enfermos asignados a terapia una vez por día recibieron un inhalador con principio activo para la aplicación vespertina y otro con placebo, para la aplicación matutina.

El criterio primario de análisis fue la modificación del PFE vespertino entre las semanas 1 y 12. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron el cambio del PFE matutino, la modificación del PFE 2 horas después de la primera dosis del tratamiento, el cambio en el VEF1, la necesidad de medicación de rescate y el puntaje sintomático. Se evaluaron los efectos adversos y el porcentaje de individuos que abandonaron el estudio en forma prematura por agravamiento de la enfermedad. Se efectuaron mediciones de cortisol en orina de 24 horas tanto al inicio como al final del estudio. El análisis se realizó en la población con intención de tratar. La comparación primaria fue entre el grupo de PFS 250/50 y el de PF 250. En el modelo de covarianza (ANCOVA) se consideró la región, los valores al inicio, la edad y el sexo.

Resultados

Un total de 844 pacientes fueron asignados a uno de los 4 tratamientos. Las características demográficas iniciales y la funcionalidad respiratoria fueron semejantes en los participantes de los 4 grupos. Alrededor del 75% de los enfermos eran de raza blanca; el VEF1 promedio fue del 74% con una reversibilidad del 24% al 25%. Este parámetro, en los pacientes con un VEF1 de menos del 60% (12% de los casos), fue del 35%, mientras que en aquellos con un VEF1 del 60% al 80% (58% de los casos) fue del 25%. En los enfermos con un VEF1 del 80% o más del valor esperado, la reversibilidad promedio fue del 21%.

Al inicio, el PFE vespertino osciló entre un 75.8% y un 78%. En el transcurso de las 12 semanas de tratamiento, el PFE mejoró significativamente en el grupo asignado a PFS 250/50 una vez por día respecto del grupo de PF 250 una vez por día (p = 0.001) con una diferencia de 10.9 l/min entre los dos grupos. La mejoría del PFE observada en el grupo de PFS 250/50 una vez por día se verificó a la semana y se mantuvo estable a lo largo de toda la investigación. También se registró una diferencia significativa en la mejoría del PFE 2 horas después de la primera dosis, en el grupo de PFS 250/50 una vez por día comparado con el asignado a tratamiento con PF 250 una vez por día. Asimismo, los enfermos del primer grupo presentaron una mejoría sintomática más importante, desde la primera semana de la investigación y con una diferencia significativa en las semanas 6 y 12.

Al inicio, los pacientes utilizaron entre 2.9 y 3.4 aplicaciones diarias de albuterol. Se observó un descenso sustancial en la medicación de rescate en el grupo de PFS 250/50 una vez por día respecto del grupo de PF 250 en una administración por día (disminución de 1.85 y de 1.45 aplicaciones, respectivamente). Esta diferencia se vio en todos los momentos de la evaluación. El mismo patrón de mejoría se registró en términos del VEF1 y del PFE matutino; el efecto fue siempre más importante en los enfermos tratados con PFS 250/50 una vez por día, respecto de los que recibieron PF 250 una vez por día.

Los tres tratamientos activos fueron superiores al placebo en todas las mediciones, con excepción del PFE a las 2 horas de la medicación entre el grupo de PF 250 una vez por día y el grupo placebo. Sin embargo, las mejorías más significativas se observaron en los pacientes asignados a PFS 250/50 todos los días o a PFS 100/50 dos veces por día, respecto de los sujetos que recibieron la dosis equivalente del CI, una vez por día (PF 250). El tratamiento con PFS 100/50 dos veces por día se asoció con una mejoría más sustancial en el PFE tanto matutino como vespertino, al compararlo con el grupo PFS 250/50 una vez por día. Al finalizar el estudio no se detectó diferencia en el VEF1 entre el grupo PFS 250/50 una vez por día y el grupo PFS 100/50 dos veces por día. Los dos grupos de terapia combinada (PFS 250/50 una vez por día y PFS 100/50 dos veces por día) se asociaron con el mismo beneficio, con excepción de la mejoría de la función pulmonar que no se mantuvo durante 24 horas en el grupo que recibió tratamiento una vez por día, respecto de los enfermos que recibieron la medicación dos veces por día.

Los tratamientos se toleraron bien; la frecuencia de efectos adversos fue del 52% al 61%, similar en todos los grupos. La incidencia de este tipo de efectos, posiblemente relacionados con la terapia, fue del 8% al 9% en los grupos bajo tratamiento activo y del 4% en el grupo placebo. Las manifestaciones más comunes asociadas con la medicación fueron odinofagia y cefaleas. Se produjeron 11 eventos adversos graves en 8 pacientes pero ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. Treinta y un individuos abandonaron en forma prematura el estudio por agravamiento del asma. El 2% de los enfermos de los grupos PFS 250/50 y PFS 100/50, el 3% de los pacientes del grupo PF 250 y el 8% de los asignados a placebo abandonaron el ensayo: en 18 de ellos, la interrupción obedeció a una exacerbación asmática (2 pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento activo y 12 en el grupo placebo).

Después de 12 semanas de terapia, la incidencia de un nivel de cortisol por debajo del límite de normalidad fue del 0% a menos del 1% en cualquiera de los grupos. Un enfermo del grupo PFS 250/50 una vez por día y un paciente del grupo PF 250 una vez por día presentaron una concentración baja de cortisol en orina de 24 horas.

Discusión

En pacientes con asma persistente, la administración de un CI y de un LABA dos veces por día se asocia con un buen control de la enfermedad. Sin embargo, la adhesión a este esquema de terapia a veces no es la ideal. Por este motivo, el objetivo del estudio actual fue comparar la eficacia de esta opción con el mismo tratamiento administrado una única vez por día. Los pacientes incluidos en este ensayo, tratados exclusivamente con broncodilatadores de acción corta, presentaban un mal control del asma antes del inicio de la investigación. Todos los esquemas evaluados fueron superiores al placebo; los dos grupos de terapia combinada presentaron las mejorías más sustanciales respecto del grupo asignado a PF 250. La administración de PFS 250/50 una vez por día y de PFS 100/50 dos veces por día ocasionó el mismo beneficio; sin embargo, en el grupo de una única aplicación por día, la mejoría de la función pulmonar no se mantuvo durante las 24 horas. El beneficio asociado con las dos terapias combinadas se observó en la primera semana de tratamiento y se mantuvo a lo largo de toda la investigación. En conjunto, los datos indican que una única aplicación diaria de PFS en dosis de 250/50 µg podría ser útil en un subgrupo determinado de enfermos, pero se requieren mayores estudios para poder identificar con precisión qué pacientes podrían mantenerse controlados con este esquema. De hecho, se sabe que el asma es una enfermedad heterogénea con diversos fenotipos. En este trabajo, algunos pacientes -independientemente de la gravedad del asma- lograron y mantuvieron el control de la enfermedad con una única aplicación diaria de terapia combinada de fluticasona y salmeterol. En este grupo, sin duda, este esquema simplificado mejoraría la adhesión al tratamiento.

En conclusión, los autores confirman que la administración de PFS 250/50 µg una vez por día o de PFS 100/50 µg dos veces por día se asocia con una mejoría rápida y significativa de los síntomas asmáticos, al compararse con el tratamiento aislado con el CI. Para algunos parámetros (función pulmonar a las 24 horas), el esquema de dos aplicaciones diarias es superior. Aún así, el tratamiento una única vez por día es eficaz en ciertos enfermos. Sin duda, la creación de preparados que combinen un CI y un LABA de acción más prolongada (24 horas) sería de gran ayuda para los pacientes con asma, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología