La Hipertensión Arterial Pulmonar Tiene Determinantes Genéticos

• AUTOR : Durrington H, Morrell N
• TITULO ORIGINAL : What We Know and What We Would Like to Know About Genetics and Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : International Journal of Clinical Practice 63(161):11-16, Mar 2009
• MICRO : La identificación de los determinantes genéticos de la hipertensión pulmonar podría modificar las estrategias terapéuticas y el pronóstico de la enfermedad. 

Introducción

La aparición de cuadros familiares de hipertensión pulmonar (HTP) fue descrita por primera vez en 1927, y en 1995 se logró definir la HTP familiar (HTPF) como una enfermedad autosómica dominante con penetrancia incompleta y anticipación genética (aparición de la enfermedad en edades cada vez más tempranas en las sucesivas generaciones). En 1997 se logró ubicar el gen asociado con la enfermedad en el brazo largo del cromosoma 2, y ya en 2000 se encontraron mutaciones en el receptor tipo II de la proteína morfogenética ósea (BMP), denominado BMPRII, que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (FCTbeta), en pacientes con HTPF. Desde que se hallaron esas mutaciones, se crearon muchas técnicas de biología molecular y se identificaron otros factores genéticos, como mutaciones en otros receptores de la superfamilia del FCTbeta, como el ALK1.

En esta revisión, los autores describieron los últimos avances en la comprensión de la genética de la HTP y algunos interrogantes todavía no resueltos al respecto.

Mutaciones del gen BMPR2

En casi el 80% de los pacientes con HTPF se encuentran mutaciones del gen BMPR2, y hasta un 25% de los pacientes con HTP idiopática presentan mutaciones similares. Alguno de esos casos podría corresponder a casos de HTPF en los que la enfermedad no se manifiesta debido a baja penetrancia o a mutaciones de novo. El gen BMPR2 tiene 13 exones y genera un polipéptido de 1 038 aminoácidos y 4 dominios funcionales (un dominio extracelular, otro transmembrana, otro con una quinasa serina/treonina y una cola citoplasmática larga, característica del BMPRII). Se han encontrado más de 140 mutaciones del gen BMPR2 asociadas con la HTPF, de las cuales aproximadamente el 70% llevan a haploinsuficiencia, y el resto provocan una disminución de la función del receptor por mutaciones sin sentido en los dominios funcionales de éste, lo que lleva a una deficiencia de BMPRII de tipo funcional.

Para entender el mecanismo por el cual las mutaciones del gen BMPR2 conducen a la HTP, debe comprenderse la señalización del FCTbeta. Las BMP son el grupo de citoquinas más grande dentro de la superfamilia del FCTbeta, y regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis en varias líneas celulares (mesenquimales y epiteliales, por ejemplo) a la vez que contribuyen al mantenimiento y la reparación de los tejidos. La señalización a través del BMPRII, al igual que en otros receptores de FCTbeta, involucra la unión de la BMP como ligando a un receptor de tipo I (BMPRI) que se asocia con un receptor de tipo II activo, que fosforila al receptor de tipo I e inicia una cascada de fosforilaciones sucesivas que involucra a las proteínas Smad. De esas proteínas, primero son fosforiladas la Smad 1, 5 y 8, que luego reúnen a la coSmad y la Smad 4 para luego traslocarse al núcleo donde funcionan como reguladoras de la trascripción génica.

El mecanismo por el cual los BMPRII alteran las señales mediadas por BMP y Smad es heterogéneo y específico. Entre las mutaciones sin sentido, la sustitución de residuos cisteínicos dentro del dominio que une a los ligandos o el de la quinasa del BMPRII, determina el menor transporte de la proteína mutante a la superficie celular. Por el contrario, las mutaciones no cisteínicas dentro del dominio de la quinasa llegan a la superficie pero no logran activar genes que responden a la Smad porque son incapaces de fosforilar BMPRI. Cabe destacar que los BMPRII mutantes con mutaciones sin sentido en la cola citoplasmática pueden llegar a la superficie celular y activar genes que responden a las Smad, pero la transducción de señales a través de ellas es deficiente. La haploinsuficiencia o las mutaciones sin sentidos parecen determinar una pérdida de la señalización a través de las Smad 1/5.

Relación entre la mutación del gen BMPR2 y la hipertensión pulmonar

En los pacientes con HTPF y mutaciones del BMPRII, las células musculares lisas de la arteria pulmonar (CMLAP) tienen alterada la capacidad de activar las Smad 1/5 y una menor capacidad de inhibir la proliferación de las CMLAP. Por el contrario, las células endoteliales proliferan, migran y forman estructuras tubulares en respuesta a la BMP4. Las BMP también protegen a las células endoteliales de la apoptosis. La alteración genética del gen BMPR2 con ARNsi aumenta la susceptibilidad de las células endoteliales de la arteria pulmonar a la apoptosis.

Los efectos opuestos de las BMP sobre el endotelio vascular pulmonar y las CMLAP constituyen un modelo adecuado del daño vascular pulmonar y el remodelado que tiene lugar en la HTPF. Una disminución importante de la función del BMPRII endotelial podría provocar mayor apoptosis y la consecuente alteración de la barrera endotelial que lleva a su disfunción y permite la llegada de factores séricos a la íntima arterial. El aumento de la apoptosis endotelial generaría la aparición de células endoteliales resistentes a ésta, con la formación de lesiones plexiformes monoclonales. La apoptosis se asocia con una mayor liberación de FCTbeta que actúa sobre las CMLAP expuestas por la disfunción endotelial y generaría un crecimiento exagerado, aunque esta teoría deberá ser probada in vitro e in vivo.

Mutación del gen ALK1

La mutación de los genes ALK1 y ENDOGLIN (ENG) se asocian con la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), una displasia vascular autonómica dominante caracterizada por epistaxis frecuente, telangiectasias mucocutáneas y malformaciones arteriovenosas sistémicas pulmonares, hepáticas y cerebrales. Ambos genes codifican para receptores de membrana de la superfamilia del FCTbeta, para el receptor de tipo I ALK1 y para endogelina, una proteína accesoria del complejo ligando-receptor. En algunos pacientes con HHT aparece http; en ellos se ha encontrado una probable mutación de los genes BMPR2, ENG y ALK1, y recientemente se ha determinado que la BMP9 como ligando genera señales a través del BMPRII y el ALK1. Esto podría funcionar como un mecanismo para la aparición de HTP grave en algunas familias con THH debido a mutaciones del ALK1.

Hipótesis del «segundo golpe»

La penetrancia de las mutaciones del gen BMPR2 varía entre el 15% y el 80%, y la expresión del BMPRII es mucho menor en pacientes con HTP con mutaciones del BMPR2 o sin ellas, lo que sugiere que la mutación del gen no es suficiente para causar HTP y que se requeriría de un «segundo golpe» genético o ambiental que empeore la reducción de los BMPRII. Ya en la década de 1960 se describió la asociación entre el aumento de la incidencia de HTP y el consumo de anorexígenos y, en modelos con animales, se observa la aparición de HTP en ratones con déficit de BMPRII recién luego de la infusión de serotonina o la infección pulmonar por adenovirus.

Repercusiones clínicas en pacientes con hipertensión pulmonar con mutaciones identificables del gen BMPR2 y sin ellas

Recientemente se ha demostrado que los pacientes con HTP y alguna mutación identificable del gen BMPR2 sufren una forma más grave de la enfermedad, que aparece a una edad más temprana y con mayor compromiso hemodinámico que aquellos en los que no se logra identificar ninguna de estas mutaciones. También se ha observado que los individuos con alguna mutación suelen presentar una peor respuesta a la prueba con vasodilatadores durante el cateterismo del corazón derecho y a los bloqueantes cálcicos. En el futuro, la presencia o no de mutaciones del BMPR2 podría utilizarse para determinar el pronóstico y el mejor tratamiento para cada paciente.

Utilidad de la búsqueda sistemática de mutaciones del gen BMPR2

Si bien debería efectuarse la pesquisa genética en los individuos en riesgo de presentar alguna enfermedad tratable que se asocie con la alteración de algún gen en particular, dicho tamizaje en casos de HTP es motivo de controversia. Organizaciones como el American College of Chest Physicians sugieren que se efectúen las pruebas genéticas en familiares de pacientes con HTPF y alguna mutación identificada en el BMPR2. Aunque la pesquisa es complicada en la HTP por la penetrancia variable y frecuentemente muy baja, en los hermanos y los hijos de los sujetos con HTPF existe un riesgo de 50% de heredar el gen de la enfermedad y, si se considera que la penetrancia es de aproximadamente un 20%, el riesgo estimado de adquirir esta afección es del 10%. Todo esto debería ser explicado a cada paciente antes de someterlo a las pruebas diagnósticas, ya que el saberse portador de un gen deficiente asociado con una enfermedad incurable es una carga psicológica grande.

Conclusiones

Actualmente no se puede determinar con exactitud la posibilidad de los portadores de la mutación del BMPR2 de padecer HTP, pero, si se confirma la hipótesis del «segundo golpe», se podría aconsejar a quienes tienen esta mutación sobre cómo modificar sus conductas para reducir la incidencia de la enfermedad. Además, la identificación de los modificadores de la penetrancia podría ayudar a predecir el riesgo de sufrir esta entidad.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología