El Depósito Intraneuronal de Amiloide Beta Contribuye con la Progresión de la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : TLaFerla F, Green K, Oddo S
• TITULO ORIGINAL : Intracellular Amyloid-Beta in Alzheimer’s Disease
• CITA : Nature Reviews Neuroscience 8(7):499-509, Jul 2007
• MICRO : La acumulación de amiloide beta dentro de las neuronas perturba la actividad sináptica, la función proteasómica y la homeostasis del calcio y facilita la fosforilación de la proteína tau, entre otros efectos.

Introducción y Objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad más frecuente. Los pacientes presentan deterioro cognitivo, en particular relacionado con la memoria episódica. El descubrimiento de los determinantes moleculares que desencadenan la falla mnésica se encuentra entre los interrogantes principales relacionados con la EA. Las características patognomónicas de la enfermedad son las placas de amiloide, formadas por el agregado del péptido beta amiloide (Aβ), y los haces neurofibrilares, compuestos por agregados de la proteνna tau, anormalmente hiperfosforilada. No obstante, estas características no son los únicos cambios patológicos relacionados con la EA; de hecho, es posible observar respuesta inflamatoria y estrés oxidativo. Como resultado de estos cambios se observa la pérdida y disfunción neuronal y sináptica graves. La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel patogénico del Aβ, su relación con las placas de amiloide extracelulares y sus efectos sobre la función sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria.

Procesamiento de la proteína precursora de amiloide y generación de Aβ

El Aβ resulta del clivaje secuencial de la proteνna precursora de amiloide (PPA) parenteral, que es llevado a cabo por complejos de enzimas denominadas secretasas alfa, beta y gamma. El procesamiento de la PPA puede ser amiloidogénico o, más frecuentemente, no amiloidogénico. La vía amiloidogénica acarrea la síntesis de Aβ y en la generación de péptidos solubles resultantes de la acción de la secretasa gamma llamados Aβ40 y Aβ42, según la cantidad de residuos que posea. Mientras que el Aβ40 es el péptido soluble más abundante, el Aβ42 se encuentra en menor cantidad, es más hidrofóbico, predispone más a la formación de fibras y es la forma que se encuentra depositada en las placas cerebrales. Se identificaron mutaciones que generan la forma autosómica dominante de la EA, generalmente de inicio temprano. Estas mutaciones afectan el metabolismo o la estabilidad del Aβ y se emplean para crear modelos animales de la enfermedad.

Aβ intracelular

De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, el Aβ42 es el más abundante dentro de las células y puede encontrarse en cuerpos multivesiculares intraneuronales, cuya presencia se relaciona con trastornos sinápticos. La acumulación de Aβ intracelular tendría lugar durante las primeras etapas de la EA. En pacientes con deterioro cognitivo leve se halló inmunorreactividad intraneuronal para Aβ en regiones cerebrales relacionadas con la EA como el hipocampo y la corteza entorrinal. Este y otros datos permiten sugerir que la acumulación intraneuronal de Aβ precede la formación de depósitos extracelulares en pacientes con EA. En un modelo animal de EA se observó que el depósito intracelular de Aβ disminuye a medida que aparecen las placas extracelulares. Aparentemente, la inmunorreactividad intraneuronal para Aβ aparece durante el primer aρo de vida, aumenta durante la infancia, se estabiliza en la segunda dιcada de vida y permanece elevada durante la adultez aun en sujetos sanos. Se informó la ausencia de relación entre la acumulación intracelular de Aβ, la amiloidosis cerebral y la degeneración neurofibrilar. No obstante, los autores señalaron que los cambios patológicos característicos de la EA estarían precedidos por la presencia de Aβ intracelular.

Sitios intracelulares de síntesis de Aβ

La PPA se localiza en la membrana plasmática y en las membranas del aparato de Golgi, retículo endoplásmico, endosomas, lisosomas y mitocondrias. La liberación de Aβ puede tener lugar en cualquier sitio en el que se encuentre la PPA y las secretasas, lo cual se cumple en diferentes partes de la célula. Es probable que el Aβ se libere dentro de la célula y hacia el espacio extracelular. No obstante, la mayoría del Aβ seguiría esta última vía, con lo cual su producción tendría lugar predominantemente en la membrana plasmática o en sitios que permiten su liberación extracelular rápida.

De acuerdo con lo observado en un estudio, en condiciones basales el Aβ se sintetiza dentro de las cιlulas. El receptor relacionado con la sortilina tipo 1 (SORL1) estα involucrado en la regulación del reciclaje de la PPA desde la membrana hacia los endosomas. Se identificaron variantes genéticas del SORL1 que aumentan la síntesis de PPA en los endosomas y el riesgo de EA. Asimismo, se concluyó que la síntesis de Aβ en el compartimiento endosomal se relaciona con la aparición de EA. El bloqueo de la internalización de la PPA disminuye la síntesis de Aβ; en consecuencia, la endocitosis de la PPA es una vνa importante de generación de Aβ.

Además de la síntesis de Aβ en el sistema endosomal, se detectσ su generaciσn intracelular en la vía secretoria. Esta vía incluye el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico. Estos sitios de síntesis se encuentran principalmente en las neuronas, mientras que en otros tipos de células la síntesis se observa sobre todo en la superficie celular.

Recaptación del Aβ extracelular

Además de la síntesis intracelular de Aβ, es posible que exista recaptación del Aβ secretado previamente. De este modo, se produce un pasaje desde los sitios de almacenaje extracelular hacia los sitios intracelulares. Se identificaron diferentes transportadores de membrana que se unen al Aβ; por ejemplo, la uniσn del Aβ al receptor nicotνnico para acetilcolina alfa 7 resulta en la internalizaciσn del receptor y en la acumulación de Aβ dentro de la célula. Este tipo de internalización se observa también con otros tipos de receptores como los de la apolipoproteína E (ApoE), miembros de la familia de receptores de las lipoproteínas de baja densidad. Además, la mutación del receptor ApoE es un factor de riesgo genético de EA. Probablemente, el Aβ intracelular tiene funciones diferentes en los distintos tipos de células. Por ejemplo, la internalización y degradación de Aβ en las células gliales sería parte de un sistema de regulación de los niveles de Aβ en el espacio extracelular; en cambio, la inhibición de la recaptación de Aβ neuronal mediada por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) sería preventiva. Esto coincide con el mecanismo de acción de la memantina, un antagonista NMDA que previene el deterioro cognitivo mediado por el Aβ en pacientes con EA. Los datos permiten concluir que el Aβ intracelular es un factor importante en la apariciσn de deterioro cognitivo en pacientes con EA.

Ensamblaje del Aβ intracelular

El Aβ es sintetizado como un monσmero, aunque inmediatamente forma complejos multimιricos, que varían entre los dímeros y las fibrillas de alto peso molecular. Las formas más patogénicas son los oligómeros. De este modo, los dímeros de Aβ afectan el aprendizaje, la memoria, la función sináptica y la potenciación de largo plazo, en tanto que los dodecámeros influyen sobre las funciones cognitivas y la memoria. La oligomerización del Aβ comenzaría intracelularmente, aunque también se informó que tiene lugar en los endosomas. Asimismo, las bicapas lipídicas también participarían en la oligomerización del Aβ según su composición. Se observó que la síntesis de fibrillas de Aβ se encuentra acelerada en presencia de membranas lisosomales, endosomales y plasma. La presencia de monosialogangliósidos acelera la oligomerización y resulta en la generación de un Aβ unido a un gangliósido GM1, que puede actuar como núcleo para la agregación ulterior de más Aβ. Se observó la extensión del nivel de GM1 a medida que se incrementa la edad, lo cual coincide con el aumento de la cantidad de agregados de Aβ. Es decir, los gangliσsidos ubicados en las membranas funcionan como chaperonas que permiten la generación de un Aβ unido a la membrana que favorece el agregado ulterior. Asimismo, la presencia de plasma y de membranas intracelulares sería fundamental para la síntesis de especies tóxicas de Aβ. El Aβ intracelular es necesario para la sνntesis de oligσmeros tóxicos que favorecen la formación de las placas extracelulares características de la EA. Asimismo, los oligómeros secretados facilitarían otros procesos deletéreos como los trastornos de la transmisión sináptica.

Relación entre el Aβ intracelular y extracelular

Las regiones cerebrales en las que abunda el Aβ intracelular se caracterizan por lisis neuronal, lo cual resulta en la diseminaciσn del Aβ hacia el espacio extracelular. Es decir, el depσsito de Aβ extracelular dependería al menos parcialmente del depósito intracelular. No obstante, también se informó que la presencia de Aβ intracelular no predice el depσsito de Aβ extracelular. En un estudio reciente efectuado mediante tιcnicas de inmunoterapia en modelos animales de EA se halló que la eliminación del Aβ extracelular acarrea la desaparición del Aβ intracelular. Asimismo, la reaparición de los depósitos de Aβ comienza en el espacio intracelular y es seguida por el depósito extracelular en forma de placas. En conclusión, el Aβ extracelular se originaría a partir del Aβ intracelular. Asimismo, existiría un equilibrio dinámico entre ambos sitios de almacenaje de Aβ.

Papel patológico del Aβ intracelular

Un estudio reciente efectuado en pacientes con EA y sujetos sanos concluyó que si bien el Aβ es abundante dentro de las células, no se observa correlación alguna con la cantidad de placas o con la formación de haces neurofibrilares. No obstante, es posible que existan formas de Aβ más específicamente relacionadas con la EA que se asocien con la presencia de placas y haces neurofibrilares. Dentro de las células, el Aβ42 se encuentra en la membrana externa de los endosomas tardíos, principalmente cerca del núcleo. Esta acumulación es patológica y afecta el procesamiento endosomal mediante la inhibición del sistema ubiquitina proteasoma, que favorece la generación de proteína tau y la acumulación de Aβ, dado que el proteasoma está involucrado en su degradación. La acumulación intramitocondrial del Aβ afectaría el funcionamiento de las enzimas de la cadena respiratoria. Por último, la acumulación intracelular de Aβ alteraría la función sináptica, lo que resultaría en la aparición de déficit cognitivo. Son necesarios estudios adicionales al respecto.

Factores que afectan el Aβ intracelular

Existen factores que modulan al Aβ intraneuronal; por ejemplo, la edad. En el cerebro de los pacientes que presentan estadios tempranos de EA, los depσsitos intracelulares de Aβ serνan más abundantes. A medida que la enfermedad progresa, el Aβ se transforma en extracelular y se observa muerte neuronal. Otros factores ambientales y farmacolσgicos también pueden modular el depósito intracelular de Aβ; por ejemplo, en modelos animales de EA se observó que la administración de ácido docosahexanoico disminuye el Aβ intraneuronal y mejora la conducta. Probablemente, tanto el Aβ intracelular como el extracelular contribuyen en el deterioro cognitivo. Ademαs, existiría una relación compleja entre el Aβ extracelular e intracelular y sus diferentes formas de agregación. La disminución del Aβ extracelular sería beneficiosa a pesar de que aumenta el depósito de Aβ intracelular. Por último, se identificaron factores adicionales que incrementan la concentración intracelular de Aβ y el riesgo de EA, como las hormonas del estrés, el aumento del colesterol en la dieta y el estrés oxidativo, entre otros.

Conclusión

El Aβ intraneuronal puede observarse en el cerebro humano, tanto en condiciones normales como patolσgicas. La acumulaciσn de Aβ dentro de las neuronas afecta numerosas propiedades celulares; por ejemplo, perturba la actividad sináptica, la función proteasómica y la homeostasis del calcio y facilita la fosforilación de la proteína tau. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas respecto del modo de ensamble de Aβ dentro de las neuronas y la afecciσn que ocasiona sobre las funciones cerebrales, entre otras cuestiones.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología