La Histamina, en Dosis Bajas, Podría Evitar la Migraña

• AUTOR : Millán Guerrero RO, Isais Millán R, Muñoz Solis R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Subcutaneous Histamine versus Sodium Valproate in Migraine Prophylaxis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Study
• CITA : European Journal of Neurology 14(10):1079-1084, Oct 2007
• MICRO : La administración de dosis bajas de histamina por vía subcutánea podría ser una alternativa útil para evitar la migraña en pacientes que no responden a las opciones convencionales de profilaxis. El perfil de seguridad de esta nueva forma de tratamiento es excelente.

Introducción

Aunque se dispone de numerosas opciones farmacológicas preventivas en sujetos con migraña, se estima que sólo aproximadamente un 10% recibe el tratamiento adecuado. La causa y la fisiopatología de la migraña todavía no se conocen con precisión, pero la administración prolongada de beta bloqueantes, valproato, topiramato, metisergida o amitriptilina reduce la frecuencia de los episodios.

El divalproato es un antiepiléptico aprobado recientemente por la Food and Drug Administration para pacientes con migraña. Los autores señalan que el estudio que efectuaron en 1991 demostró la eficacia de la histamina en la profilaxis de esa afección. En el trabajo mencionado, la aplicación subcutánea de 1 a 10 ng de histamina se acompañó por una mejoría significativa de las manifestaciones clínicas, con un excelente perfil de seguridad. Posiblemente, la histamina ejerza un efecto de control sobre las células cebadas. La estimulación de las terminaciones nerviosas del trigémino induce la liberación de sustancia P y de otros péptidos neuromoduladores que, por último, estimulan la liberación de histamina por parte de las células cebadas. En los vasos meníngeos, la activación de los receptores 1 de histamina (H1) se asocia con vasodilatación, extravasación de plasma e inflamación neurogénica. Una investigación previa mostró que la administración intravenosa de dosis altas de histamina ocasiona de inmediato cefalea intensa; el ataque se evita si el paciente recibe antes un antagonista de los receptores de histamina (anti-H1). Sin embargo, la desgranulación de las células cebadas y la liberación de neuropéptidos en las terminaciones nerviosas C se inhiben con histamina en baja concentración, que interactúa con los receptores H3. Es probable que este mecanismo represente un circuito de retroalimentación negativa entre las terminaciones nerviosas de las fibras C y las células cebadas. En conjunto, los hallazgos sugieren que la administración sostenida de histamina en dosis bajas podría interactuar con los receptores H3; en este caso, podría representar una nueva modalidad de profilaxis en los pacientes con migraña. En este estudio, los autores compararon la eficacia de la administración subcutánea de histamina y del valproato sódico (VS) por vía oral.

Métodos

El trabajo, con una duración de 12 semanas, incluyó a 92 pacientes con migraña recurrente sin respuesta a las estrategias de terapia para los episodios agudos (paracetamol, ergotamina, dexametasona y sumatriptán) ni al tratamiento preventivo con propranolol, amitriptilina y verapamilo. Los pacientes tenían entre 18 y 65 años y referían una larga historia de migraña. Durante el mes anterior a la inclusión en el estudio, los pacientes llevaron un registro que permitió conocer la frecuencia de los episodios; luego, 46 sujetos fueron asignados a tratamiento con histamina subcutánea en dosis de 10 ng/ml y placebo por vía oral o a VS 2 veces por día por vía oral, en dosis iniciales de 250 mg con aumentos posteriores hasta llegar a los 1 000 mg por día, más placebo subcutáneo. Durante el estudio se permitió la ingesta de 500 mg de acetaminofeno en presencia de cefalea moderada o grave: intensidad de 2 puntos en una escala de 1 a 3 y de más de 8 horas. Se tuvieron en cuenta la frecuencia de los episodios por mes, la intensidad del dolor, la duración del dolor, la ingesta de medicación de rescate y el puntaje en la Migraine Disability Assessment (MIDAS). Estos parámetros se evaluaron al inicio del estudio y luego 1 vez por mes durante 3 meses. Se tomaron regularmente muestras de sangre para conocer la concentración plasmática de VS; la medicación pudo reducirse a 500 mg por día en caso de intolerancia.

Resultados

El 86.3% de los participantes eran mujeres; la edad promedio fue de 32 años. Cuarenta y seis sujetos fueron asignados a terapia con histamina; 41 completaron el estudio. La misma cantidad recibió VS, 40 de ellos completaron el tratamiento. Las características basales y demográficas fueron semejantes en ambos grupos. Hacia el inicio de la cuarta semana de terapia se registró un descenso sustancial de la magnitud de todos los parámetros evaluados en ambos grupos de tratamiento (p < 0.001). Al segundo mes de estudio, el tratamiento con histamina se asoció con una disminución significativamente mayor de las manifestaciones clínicas respecto del VS (p < 0.001). El 87% de los pacientes tratados con histamina refirieron una reducción del 53% en la intensidad de la cefalea en relación con los registros basales; 58% de los enfermos que recibieron VS refirieron una disminución del 33%. Igualmente, 84% de los sujetos del primer grupo refirieron una disminución del 82% en la duración de la cefalea; 54% de los que recibieron VS presentaron una disminución del 17%. En cuanto a la medicación de rescate, 83% de los pacientes del grupo de histamina presentaron un descenso del 53% en el número de comprimidos de paracetamol; 77% de los sujetos del grupo de VS refirieron un 25% de descenso. La frecuencia y el puntaje de la MIDAS no difirieron entre los grupos.

Los valores observados a las 8 semanas persistieron hasta el final del estudio. La frecuencia de efectos adversos locales fue leve; no se produjeron modificaciones importantes en la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca. Los parámetros de laboratorio no se modificaron.

Once participantes abandonaron el protocolo de estudio por insatisfacción con los resultados. Seis de ellos interrumpieron la ingesta de VS durante las primeras semanas por efectos adversos, sobre todo náuseas. Otras manifestaciones secundarias fueron temblor, aumento de peso y alopecia. Cinco pacientes asignados a histamina abandonaron la medicación a pesar de que en este grupo no se produjeron efectos adversos.

Discusión

Las concentraciones altas de histamina activan los receptores H1 y ocasionan vasodilatación y liberación de óxido nítrico que inducen edema neurogénico, responsable de la fase aguda de la migraña. El presente estudio mostró que la administración de histamina en dosis muy bajas genera alivio sintomático sin complicaciones. Es probable, señalan los autores, que los resultados obedezcan al control de la histamina sobre las células cebadas, a través de los receptores H3. En conjunto, los hallazgos sugieren que la histamina es segura y que podría representar una opción adecuada de profilaxis en pacientes con migraña, al modular los mecanismos específicos que intervienen en la fisiopatología del trastorno.

Si bien se dispone de numerosos fármacos potencialmente útiles como preventivos, muchos de ellos no son bien tolerados en tratamientos prolongados y el índice de interrupción es sustancial. Los fármacos que ocasionan aumento de peso o sedación son mal aceptados por los pacientes. Por su parte, el VS debe usarse con mucho cuidado en las mujeres en edad reproductiva.

No debe olvidarse que la cefalea ocasiona deterioro importante de la calidad de vida; por lo tanto, es de gran importancia clínica el hallazgo de nuevas opciones preventivas para la migraña que sean bien toleradas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología