El Papel de la Disminución de la Dopamina Presináptica en la Disfunción Cognitiva Frontoestriatal en la Enfermedad de Parkinson.

• AUTOR : Cropley V, Fujita M, Innis R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pre-And Post-Synaptic Dopamine Imaging And Its Relation With Frontostriatal Cognitive Function In Parkinson Disease: Pet Studies With [11c]Nnc 112 And [18f]Fdopa
• CITA : Psychiatry Research-Neuroimaging 163(2):171-182, Jul 2008
• MICRO : La enfermedad de Parkinson comúnmente se asocia con disfunción cognitiva que puede deberse a la disminución de la dopamina en el cuerpo estriado que forma parte del circuito frontoestriatal, implicado en la cognición. Esta situación fue evaluada a través de imágenes cerebrales, que permitieron observar lo que sucede a nivel de este circuito.

Introducción y Objetivos

Con gran frecuencia, la enfermedad de Parkinson (EP) se acompaña de debilitamiento de las funciones cognitivas, tales como la memoria de trabajo, la planificación, la formación de estrategias y conceptos y la atención. Se sugiere que la disfunción dopaminérgica jugaría un papel sobresaliente en la afección frontoestriatal y cognitiva de los estadios tempranos de la EP, debido a que en presencia de L-dopa existe una notable mejoría de los síntomas. Las redes involucradas podrían ser el núcleo estriado dorsal (putamen dorsolateral y núcleo caudado dorsal) y la corteza prefrontal dorsolateral, que forman parte de los circuitos motor, límbico y asociativo de los ganglios de la base, junto con el tálamo.

En este trabajo se intentó encontrar la relación entre la presencia de dopamina presináptica y post-sináptica en el circuito frontoestriatal y las funciones ejecutivas en la EP. Para dicho fin se recurrió a la tomografía por emisión de positrones (PET), que posibilita una valoración in vivo de la función neuronal, y se utilizaron marcadores de neuronas dopaminérgicas presinápticas y post-sinápticas. La [18F]FDOPA se empleó como marcador presináptico, ya que la neurona lo utiliza para la síntesis de dopamina, y se usó [11C]NNC 112, como marcador post-sináptico, debido a que se une a los receptores D1 (este marcador ha demostrado una gran afinidad por los receptores). Algunos autores han comprobado la existencia de una mayor captación de [11C]NNC 112 en afecciones que comprometen la memoria de trabajo como la esquizofrenia. Por su parte, en una serie de estudios se ha visto que, tanto en la corteza frontal como en la corteza del cíngulo anterior, existe una reducción en la incorporación de [18F]FDOPA a las neuronas de pacientes con EP. Particularmente, la alteración de la corteza frontal se asocia con déficit de la memoria de trabajo, fluidez verbal y atención.

Por lo tanto, algunas de las manifestaciones cognitivas de la EP se fundamentan en la disminución dopaminérgica presente en la corteza y el cuerpo estriado.

En resumen, con el objetivo de verificar la presencia de marcadores de dopamina en las neuronas presinápticas y post-sinápticas del circuito frontoestriatal, se efectuó una PET con dichos marcadores y se sometió a los pacientes a dos pruebas que evalúan puntualmente las funciones cognitivas de la corteza frontal, ganglios de la base y tálamo.

Pacientes y métodos

Se evaluaron 15 pacientes (9 hombres, 6 mujeres) con EP idiopática y con afección moderada de las funciones cognitivas, que no presentaban demencia. Los controles fueron 14 voluntarios sanos (8 hombres y 6 mujeres).

Los pacientes eran no fumadores y no presentaban comorbilidad psiquiátrica ni neurológica, al igual que los controles.

Respecto del tratamiento, 14 pacientes recibían L-dopa; 7, pramipexol (agonista de los receptores D2/D3) y 1, amantadina. La medicación fue suspendida doce horas antes de la realización de la PET con [18F]FDOPA y en la mañana de la prueba, los pacientes fueron clínicamente valorados en el aspecto motor. Para el trazado con [18F]FDOPA, recibieron una dosis de 200 mg de carbidopa (inhibidor periférico de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos) vía oral, una hora antes del ensayo. Luego de este estudio, retomaron su terapéutica habitual. Para la prueba con [11C]NNC 112 en cambio, los pacientes no modificaron su medicación. Primero se obtuvo una imagen del cerebro y luego se procedió con la administración de los marcadores.

El intervalo promedio entre la realización de ambos estudios fue de 18 días.

Respecto de la evaluación neuropsicológica, todos los sujetos fueron sometidos al Mini-Mental State Examination (MMSE). También se evaluó el rendimiento cognitivo global mediante la Dementia Rating Scale-2 con un punto de corte ≥ 123. La presencia de síntomas depresivos se evaluó mediante el Beck Depression Inventory. El funcionamiento frontoestriatal fue valorado por medio de una versión computarizada del Wisconsin Card Sorting Test (WCST) y del Stockings of Cambridge Task. Estas pruebas permiten reconocer alteraciones cognitivas en algunos pacientes con EP medicados, no dementes y sensibles a la manipulación dopaminérgica. Los tests neuropsicológicos se realizaron 30 a 60 minutos después de recibida la medicación y los pacientes referían encontrarse en «estado on». Esto minimizó posibles falencias en la ejecución motora de las pruebas.

Se llevó a cabo un análisis estadístico por medio de diferentes pruebas y se consideró como significativo un valor de p menor de 0.05.

Resultados

Los pacientes no presentaron diferencias significativas en relación con los controles, en cuanto a edad, educación y puntaje del MMSE, y tampoco respecto del desempeño en las pruebas neuropsicológicas. Dentro del grupo de individuos con EP, un 40% (6 pacientes) presentaron funciones cognitivas alteradas en al menos una de las evaluaciones. La recaptación promedio de [18F]FDOPA en el putamen fue menor en pacientes con EP que en los controles. Sumado a esto, se observó una reducción del 70% en la llegada del marcador al putamen y una disminución del 36% en el núcleo caudado. Por otra parte, los pacientes presentaron menor asimilación de este marcador en el cuerpo estriado contralateral al lugar del cuerpo donde se iniciaron los síntomas. A diferencia de la asimetría existente en el cuerpo estriado, la corteza frontal no presentó variaciones en cuanto a la zona del cuerpo donde se habían iniciado los síntomas.

Cabe destacar que los valores de recaptación de [18F]FDOPA en las regiones extra estriadas fueron considerablemente menores que en dicho núcleo. Sin embargo, hubo mayor captación del marcador en la sustancia blanca que en la materia gris de la corteza frontal. Para evaluar adecuadamente este resultado, se efectuó una corrección parcial de volumen. Típicamente, al ejecutar la corrección, se disminuye la influencia de la materia blanca en la PET, por lo que se observa un aumento de los valores de la materia gris; sin embargo, en este caso sobrevino lo contrario (disminuyeron los valores de recaptación en la sustancia gris y aumentaron en la sustancia blanca). Por lo tanto, sólo se analizó lo sucedido en el cuerpo estriado.

Respecto del potencial de unión del [11C]NNC 112 a los receptores post-sinápticos, no se hallaron diferencias significativas entre los pacientes y los controles. Los datos obtenidos fueron congruentes con la distribución conocida de los receptores D1, y fue mayor en la región del cuerpo estriado (aproximadamente 7 veces respecto de las regiones frontales). En este caso tampoco se observó asimetría en cuanto a la unión de este marcador al cuerpo estriado y a la corteza frontal con relación al sector del cuerpo donde se iniciaron los síntomas.

Respecto de la evaluación neurocognitiva, los pacientes con EP (no así los controles) presentaron una relación positiva significativa entre la afluencia de [18F]FDOPA al putamen y el puntaje obtenido en el WCST. Por su parte, no existieron diferencias significativas entre el puntaje logrado y la unión del marcador post-sináptico entre los pacientes con EP y los controles.

Discusión y conclusiones

Los autores exponen que no se ha encontrado disminución de la densidad de receptores D1 en la región que comprende a la corteza frontal, cuerpo estriado y tálamo y que no se apreció una diferencia global en el rendimiento cognitivo frontoestriatal. La variabilidad en el desempeño cognitivo de los pacientes con EP se debió fundamentalmente a la reducción de la concentración de dopamina en el putamen, no así a la disminución de la densidad de receptores D1. Debido a que los valores de recaptación de [18F]FDOPA en la sustancia blanca cortical fueron significativamente mayores que los de la materia gris, se duda de la validez de dicho marcador en la medición de la síntesis de dopamina en la corteza.

Destacan que la recaptación del marcador presináptico fue menor en el putamen en relación con el núcleo caudado. Sin embargo, dicha recaptación fue mayor en la sustancia blanca con respecto a la sustancia gris cortical, que pudo deberse a características farmacocinéticas del marcador que provocan mayor persistencia en la sustancia blanca.

Luego de cada PET se efectuó una corrección parcial de volumen con la finalidad de disminuir la información proveniente de la sustancia blanca encefálica y de preponderar la información de la materia gris. Empero, los valores obtenidos de la materia gris en la prueba con [18F]FDOPA no se incrementaron, sino todo lo contrario. Por lo tanto, no se utilizó la información de las regiones extraestriatales.

Se han analizado estudios previos, en los cuales la recaptación de [18F]FDOPA en la corteza mostró resultados variados y opuestos. A partir de este trabajo, se cuestiona la utilidad de la señal cortical que brinda la [18F] FDOPA en la PET.

Aunque los pacientes mantuvieron su régimen terapéutico en la PET con [11C]NNC 112, es poco probable que esto haya modificado el resultado final de la prueba, ya que la medicación dopaminérgica tiene un efecto poco significativo en las mediciones con PET de los receptores D1. Por otra parte, los expertos destacan la necesidad de generar ligandos de los receptores D1 más selectivos, a fin de estimar correctamente los cambios de estos receptores en la corteza.

Se establece que los pacientes examinados no presentaron mayores alteraciones en el desempeño cognitivo en comparación con los controles. Sin embrago, aquellos con EP tuvieron mayor variabilidad en el rendimiento cognitivo frontoestriatal que no pudo ser adjudicada a la menor densidad de receptores D1 en el cerebro. Se confirmó la relación entre la disminución de la dopamina presináptica en el putamen y los resultados alcanzados en una de las pruebas neuropsicológicas (el WCST). Dicho examen considera los procesos ejecutivos y, en un estudio reciente, se ha sugerido el papel del putamen en la ejecución de funciones cognitivas. Además, se subraya que la síntesis de dopamina en el núcleo caudado no se vinculó con el rendimiento de esta prueba. En conclusión, los autores indican que el deterioro en las funciones cognitivas que se verifica en la EP tiene relación con la disminución de la dopamina en el cuerpo estriado, más precisamente en el putamen.

Especialidad: Bibliografía - Neurología