En Pacientes con Trastorno Bipolar, Un Mayor Tiempo de Evolución de la Enfermedad se Relaciona con el grado de Reducción del Volumen de la Sustancia Gris.

• AUTOR : Frey B, Zunta Soares G, Soares J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Illness Duration and Total Brain Gray Matter in Bipolar Disorder: Evidence for Neurodegeneration?
• CITA : European Neuropsychopharmacology 18(10):717-722, Oct 2008
• MICRO : Un estudio reciente reveló que en el trastorno bipolar, el tiempo de enfermedad se asocia con un menor volumen de sustancia gris. Este hallazgo sugiere que la progresión de esta enfermedad podría estar relacionada con una plasticidad celular anormal.

Introducción

Estudios previos acerca del trastorno bipolar (TB) han sugerido que éste afecta la plasticidad neuronal. Sin embargo, los efectos del TB sobre la neuroanatomía no han sido investigados adecuadamente. Varios estudios basados en neuroimágenes indican que el TB está relacionado con cambios estructurales en algunas de las regiones del cerebro involucradas en el estado de ánimo. A pesar de esto, se desconoce si dichos cambios se deben a recaídas agudas o a la progresión de la enfermedad en sí. Por este motivo, los autores investigaron el tiempo de enfermedad, la edad de inicio y el número de episodios en relación con el volumen de la sustancia gris y la sustancia blanca en pacientes con TB, con enfermedad unipolar y en sujetos sanos.

Métodos

Sujetos, imagenología cerebral y análisis estadístico

El estudio involucró a 36 pacientes bipolares, 31 individuos unipolares y 55 sujetos sanos. Cabe mencionar que el 77%, 61% y 51% de los pacientes unipolares, bipolares y sanos, respectivamente, fueron mujeres. Todos los individuos unipolares y bipolares cumplieron con los criterios del DSM-IV para el diagnóstico de trastorno depresivo mayor y de TB, respectivamente.

Se determinó el tiempo de enfermedad al restar la edad actual del paciente a la del primer episodio depresivo mayor o manía. Además, se descó la existencia de otras enfermedades psiquiátricas o clínicas en todos los participantes dentro de los 6 meses anteriores al estudio. Todos los sujetos unipolares y aproximadamente un tercio de los bipolares habían suspendido su medicación psiquiátrica y el tratamiento con litio por al menos 2 y 4 semanas, respectivamente, antes del ensayo. Sin embargo, cerca de 2/3 de los pacientes bipolares continuaron su terapia con litio durante la investigación y 2 de ellos recibieron, además, ácido valproico.

Los participantes fueron examinados por medio de resonancia magnética de cerebro de 1.5 T. Esto permitió determinar los volúmenes de sustancia encefálica tanto gris como blanca. Las imágenes coronales fueron efectuadas con la técnica de secuencia de eco gradiente rápida (Spoiled Gradient Recalled Acquisition). El porcentaje de sustancia gris fue calculado como el cociente entre el volumen total de sustancia gris y el volumen encefálico total.

Las características demográficas de los participantes unipolares, bipolares y sanos fueron comparadas por medio de análisis de varianza, prueba H de Kruskal-Wallis o prueba de chi cuadrado según la variable evaluada. Las variables clínicas de los individuos bipolares y unipolares fueron comparadas con la prueba de la U de Mann-Whitney o de la t de Student. El hecho de que algunos pacientes bipolares continuaran su régimen farmacológico y otros lo interrumpieran, llevó a analizar a estos subgrupos por separado. Se utilizaron métodos de correlación parcial para evaluar las relaciones entre el volumen de sustancia gris y de sustancia blanca y la edad actual, la edad al inicio de la enfermedad y los años de evolución de la enfermedad. Cabe mencionar que, en cada caso, estos métodos se ajustaron por el volumen intracraneal total. Por otro lado, se examinaron el número de episodios psiquiátricos previos y los volúmenes de sustancia gris y de sustancia blanca con el coeficiente de correlación de Spearman, ya que el primero presentó una distribución asimétrica positiva. Todos los análisis estadísticos fueron bilaterales y, en cada caso, el nivel de significación fue de 0.05.

Resultados

Los participantes bipolares, unipolares y sanos fueron estadísticamente similares con respecto a su edad, sexo, nivel educacional, raza y proporción de diestros.

Se observó que la edad se correlacionó inversamente con el volumen de sustancia gris en todos los grupos al ajustar por el volumen intracraneal (participantes bipolares, unipolares y sanos, rp = -0.53, p = 0.001; rp = -0.56, p = 0.01 y rp = -0.37, p = 0.006, respectivamente). Además, se constató una relación inversa entre los años de enfermedad y el volumen de sustancia gris en los sujetos bipolares (rp = -0.51, p = 0.003), pero no en los depresivos (rp = -0.23, p = 0.21). Sin embargo, estas correlaciones no fueron estadísticamente diferentes. Tanto la edad al inicio de la enfermedad como el número de episodios previos no se relacionaron significativamente con el volumen de la sustancia gris en los pacientes bipolares o depresivos. Por otro lado, ninguna de estas variables se correlacionó con el volumen de sustancia blanca total, luego de ajustar por el volumen intracraneal encefálico. El análisis de los subgrupos de individuos bipolares medicados y no medicados arrojó resultados similares. Sin embargo, la fuerza de la correlación parcial entre los años de enfermedad y el volumen de sustancia gris aumentó al excluir del análisis a los pacientes medicados (rp = -0.67, p = 0.017).

Discusión

Los investigadores hallaron una relación inversa entre la duración del TB y el volumen de sustancia gris. En cambio, en la enfermedad depresiva no se observó una relación similar. Por otro lado, en ambos casos el tiempo de enfermedad no se asoció con cambios en el volumen de la sustancia blanca. Estos resultados sugieren que en la fisiopatología del TB podrían están implicados mecanismos neurodegenerativos, y que éstos comprometerían principalmente a la sustancia gris. Los autores consideran importante mencionar que la mayoría de los participantes eran adultos de mediana edad, quienes padecían de TB desde hacía 15 años en promedio. Este hecho indica que la pérdida de la sustancia gris podría ocurrir precozmente en la historia natural de la enfermedad. Argumentan los expertos que esta merma refleja una disminución del tamaño y el número de neuronas y de la densidad dendrítica, lo cual sugiere que la plasticidad neuronal se altera con la progresión del TB. Afirman que estudios post mortem han revelado una menor densidad neuronal y glial en pacientes bipolares, lo cual concuerda con los resultados obtenidos en esta investigación. Aunque los hallazgos no sugieren que los sujetos depresivos tienen mecanismos neurodegenerativos similares, esta posibilidad no puede ser descartada.

Los autores no constataron diferencias significativas en el volumen de la sustancia gris, la sustancia blanca y la encefálica total entre los individuos bipolares, depresivos y sanos. Esto concuerda con lo verificado en la mayor parte de otros estudios, en los cuales no se hallaron cambios globales en el volumen cerebral de los pacientes bipolares. Sin embargo, afirman que investigaciones recientes han indicado cambios en la sustancia gris de ciertas regiones encefálicas, lo cual sugiere que las modificaciones cerebrales en el TB son sutiles y no globales. Destacan asimismo que tanto la edad de inicio como el número de episodios previos no se relacionaron con el volumen de la sustancia gris. En opinión de los expertos, estos hechos sugieren que la pérdida de dicha sustancia podría reflejar la progresión de la enfermedad en forma independiente de las recaídas. Por otro lado, afirman que algunos ensayos neuropsiquiátricos han revelado que la duración del TB ha sido relacionada con un peor desempeño cognitivo, lo cual apoyaría sus resultados.

Advierten los autores que estos hallazgos deben ser interpretados en el contexto de las limitaciones del estudio. En primer término, destacan que entre los 3 grupos se observó una tendencia hacia una diferencia con respecto al sexo. Sin embargo, esta tendencia reflejó principalmente la baja proporción de individuos femeninos sanos con respecto a la de los otros grupos. Por lo tanto, este hecho no invalida el hallazgo principal, es decir que el volumen de la sustancia gris se relaciona inversamente con la duración del TB. En segundo término, el grupo bipolar consistía en individuos medicados y no medicados. Este hecho se considera importante debido a que estudios previos han revelado que el tratamiento con litio puede aumentar el volumen de la sustancia gris en pacientes bipolares. Aunque no pudieron descartar completamente los efectos farmacológicos, al repetir el análisis en el subgrupo no medicado, los investigadores evaluaron el posible impacto del tratamiento médico. La correlación entre la duración de la enfermedad y el volumen de sustancia gris total fue aún más fuerte al eliminar del análisis a los sujetos medicados. Por este motivo, resulta improbable que el hallazgo principal sea por un efecto del tratamiento médico. Más aún, argumentan que, debido a que trabajos previos han revelado que el tratamiento con litio incrementa el volumen de la sustancia gris, se esperaría que el efecto de la medicación fuera opuesto al observado. De todos modos, afirman que no se pueden descartar los efectos acumulativos de años de tratamiento farmacológico previo. En tercer término, el hecho de que los pacientes fueron adultos de mediana edad limita el período de enfermedad, por lo que se desconocen los efectos de lapsos mayores sobre la sustancia gris. Sin embargo, a partir de los resultados se destaca que los cambios cerebrales observados pueden ocurrir precozmente en el transcurso natural del TB. Puntualizan que, debido al diseño transversal del estudio, no pudieron evaluar los cambios cerebrales a lo largo del tiempo o excluir los sesgos de memoria relacionados al recolectar datos de episodios previos.

Los investigadores finalmente señalan que la duración del TB está inversamente relacionada con el volumen de la sustancia gris. Estos resultados sugieren que la progresión de esta enfermedad podría estar asociada con alteraciones de la plasticidad neuronal. Por esta razón, destacan que se deben realizar estudios longitudinales para evaluar los efectos neuroanatómicos a largo plazo en los trastornos graves del estado de ánimo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría