El Tratamiento con Antiepilépticos puede Afectar el Curso y el Resultado del Embarazo

• AUTOR : Battino D, Tomson T
• TITULO ORIGINAL : Management of Epilepsy during Pregnancy
• CITA : Drugs 67(18):2727-2746, 2007
• MICRO : El diagnóstico de epilepsia y su tratamiento en caso de embarazo implica riesgos tanto para la madre como para el feto. Además, el embarazo afecta el control de las convulsiones y la cinética de las drogas antiepilépticas.

Introducción

De acuerdo con los resultados obtenidos en estudios poblacionales, la prevalencia de epilepsia entre las mujeres embarazadas puede llegar al 0.7%. No obstante, la proporción de mujeres embarazadas que reciben antiepilépticos es superior debido a su empleo para el tratamiento de otros trastornos. El diagnóstico de epilepsia y su tratamiento en caso de embarazo implica riesgos tanto para la madre como para el feto. Además, el embarazo afecta el control de las convulsiones y la cinética de las drogas antiepilépticas. Esto puede generar toxicidad. En consecuencia, el tratamiento de las mujeres embarazadas epilépticas supone un desafío para el profesional.

A la hora de tratar a una mujer embarazada epiléptica, deben analizarse los efectos teratogénicos de los antiepilépticos frente al riesgo que supone la falta de control de las convulsiones. En general, se recomienda la monoterapia con la dosis efectiva mínima de antiepiléptico. Las decisiones terapéuticas se complican aún más debido a que la mayoría de la información disponible sobre el riesgo del tratamiento se refiere a las drogas antiepilépticas más antiguas. A partir de 1990 aparecieron cerca de 10 antiepilépticos nuevos. Desafortunadamente, existe poca información respecto del empleo de estos últimos. El presente estudio de revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo. Se prestó especial atención a los efectos teratogénicos de los antiepilépticos, al control de las convulsiones y a los efectos del embarazo sobre la cinética de las drogas.

Riesgos asociados con la presencia de convulsiones

Las crisis epilépticas suponen un riesgo durante el embarazo. De acuerdo con datos obtenidos en el Reino Unido, el 3.8% de las muertes maternas registradas entre 1985 y 1999 se correspondieron con casos de epilepsia. La mortalidad se relaciona con la aparición de crisis una vez suspendido el tratamiento farmacológico, entre otros factores. En consecuencia, resulta importante controlar las crisis durante el embarazo. Las convulsiones tónico-clónicas afectan al feto, ya que provocan acidosis láctica y bradicardia fetal. Además, el estado epiléptico aumenta el riesgo de muerte intrauterina. Se sugirió en forma reciente que con un tratamiento adecuado de la paciente durante el embarazo, la cantidad de nacidos muertos de mujeres epilépticas no es superior a la observada en la población general.

Efecto del embarazo sobre el curso de la epilepsia

El embarazo puede afectar la frecuencia de las crisis epilépticas. La información al respecto es heterogénea, ya que se informaron aumentos, disminuciones y ausencia de modificaciones respecto de la frecuencia de las crisis. Además, el efecto del embarazo depende de las características de cada paciente. No obstante, en general no se han observado cambios de la frecuencia de las crisis durante el embarazo. Por ejemplo, en el estudio de mayor magnitud al respecto, el 58% de las mujeres no tuvo crisis durante el embarazo.

Según los resultados de diversos estudios, el control de las crisis epilépticas se ve afectado principalmente durante el primer y el tercer trimestre de embarazo. Luego del parto, la frecuencia de las crisis se asemeja a la observada en ausencia de gestación. Sin embargo, en otros estudios se informó una mejoría durante el primer trimestre sin cambios durante los trimestres subsiguientes. Los cambios del control de las crisis estarían influenciados por factores farmacocinéticos, metabólicos, hormonales, fisiológicos y psicológicos. Además, debe tenerse en cuenta la posibilidad de incumplimiento terapéutico. Cabe destacar, sin embargo, que el cambio en la frecuencia de las crisis, en general, no se relaciona con la concentración plasmática de antiepilépticos.

Entre los factores que pueden empeorar las crisis durante el embarazo se incluye la gravedad de la epilepsia, el estrés, los trastornos del sueño, la fatiga y los cambios hormonales. Asimismo, el control adecuado de la enfermedad antes del embarazo tiene un efecto protector. También se informó un aumento del riesgo de crisis durante el parto. Cerca del 1% de las pacientes puede presentar estado epiléptico durante el embarazo. Al considerar el estado no convulsivo, dicho porcentaje alcanza el 1.8%.

Efecto del embarazo sobre la respuesta al tratamiento y la cinética de las drogas antiepilépticas

Los antiepilépticos más antiguos atraviesan la placenta y se distribuyen en el tejido fetal. Su concentración en el hígado del feto puede resultar en la formación de metabolitos reactivos que se acumulan en otros órganos. La concentración plasmática de drogas antiepilépticas es un parámetro importante que se ve afectado por numerosos factores. El conocimiento de la concentración de drogas antiepilépticas en el plasma materno permite conocer el nivel de exposición del feto a dichos fármacos. Se considera que la concentración elevada de drogas antiepilépticas en la sangre materna puede ser peligrosa para el feto.

El embarazo implica numerosos cambios fisiológicos que pueden afectar la distribución y la concentración de las drogas antiepilépticas y el nivel de exposición del feto ante éstas. En general, los cambios observados resultan en la disminución de la concentración plasmática de las drogas. No obstante, la concentración de la droga libre en el plasma -es decir, activa- disminuye en menor medida que la concentración total de ésta. La disminución de la concentración de las drogas antiepilépticas generalmente comienza durante el primer trimestre de embarazo. Según lo informado, la concentración de fenitoína total y libre puede disminuir hasta un 61% y 31% hacia el final del embarazo, respectivamente.

La lamotrigina es el antiepiléptico más investigado entre las drogas nuevas. De acuerdo con lo hallado en diferentes estudios, su concentración plasmática disminuye un 68% durante el embarazo y esto compromete el control de las crisis. Esa disminución es menor al administrar lamotrigina en combinación con ácido valproico. La información disponible sobre la cinética de otras drogas más nuevas como la oxcarbacepina y el levetiracetam es más escasa. No obstante, se informó que la disminución de la concentración de oxcarbacepina durante el embarazo es similar a la disminución de la concentración de lamotrigina. Para el levetiracetam, la disminución de la concentración plasmática sería algo menor.

Debe destacarse que en la mayoría de los estudios referidos al empleo de las drogas más antiguas durante el embarazo, no se halló una relación entre el control de las crisis y la alteración de la concentración plasmática de los fármacos. No obstante, en estudios más recientes se informó una asociación entre la disminución de la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo y la aparición de crisis subintrantes. Además, las pacientes embarazadas tratadas con lamotrigina generalmente requieren un aumento de la dosis o el agregado de otro antiepiléptico. El tratamiento con oxcarbacepina durante el embarazo se asocia con un menor control de las crisis en comparación con la administración de otras drogas. Otros factores asociados con un control inadecuado de las crisis fueron la epilepsia parcial y la politerapia.

Riesgo de malformaciones

La aparición de malformaciones en hijos de madres epilépticas es más frecuente en comparación con lo observado en la población general. Este aumento de la frecuencia tendría un origen multifactorial. Si bien el efecto teratogénico de las drogas antiepilépticas debe tenerse en cuenta, también se informó la participación de factores genéticos, ya que la incidencia de malformaciones en hijos de padres epilépticos también es superior frente a la incidencia observada en la población general. Es decir, la epilepsia en sí misma sería un factor de riesgo. No obstante, en un metanálisis se halló una frecuencia similar de malformaciones entre los hijos de mujeres con epilepsia no tratada y los hijos de mujeres no epilépticas. Debe tenerse en cuenta, de todos modos, la existencia de limitaciones metodológicas relacionadas con la heterogeneidad de las poblaciones evaluadas, del momento de evaluación y de los parámetros estimados.

A pesar de las limitaciones para interpretar los resultados de los estudios disponibles, es posible destacar algunas observaciones firmes. En primer lugar, la epilepsia materna se asocia con un riesgo 2 a 3 veces mayor de malformaciones. El aumento del riesgo se vincularía principalmente con el tratamiento farmacológico, ya que según lo observado, la exposición a drogas antiepilépticas implica una frecuencia de malformaciones 2 a 3 veces superior en comparación con la ausencia de exposición. El riesgo de malformaciones también aumenta en presencia de antecedentes familiares de malformaciones. Por lo tanto, los factores genéticos tendrían relevancia. También se informó que la aparición de crisis durante el primer trimestre no aumenta el riesgo de malformaciones, y que la administración de ácido valproico o lamotrigina se asocia con un riesgo de malformaciones dependiente de las dosis. Asimismo, la politerapia implicaría un riesgo de malformaciones superior en comparación con la monoterapia, que depende del tipo de drogas que se combinan. Las malformaciones más frecuentes entre los hijos de madres epilépticas incluyen los defectos cardíacos y del tubo neural, las hendiduras faciales, las hipospadias y la reducción de las extremidades. Se halló una asociación específica entre la administración de ácido valproico y los defectos del tubo neural y, en menor medida, entre el tratamiento con barbitúricos y las malformaciones cardíacas.

Asociación entre las malformaciones y la exposición a determinadas drogas

El riesgo de malformaciones asociado con la administración de carbamacepina a las mujeres embarazadas se evaluó en 13 estudios efectuados entre 1987 y 2006. En dos de ellos se informó un aumento significativo del riesgo. No obstante, en los 11 ensayos restantes, el riesgo de malformaciones asociado con la exposición a la carbamacepina no fue superior en comparación con el riesgo vinculado con la exposición a otras drogas antiepilépticas o a otros teratógenos o al riesgo observado en hijos de madres sanas.

De acuerdo con lo informado por el North American Registry, la monoterapia con fenobarbital se asocia con un riesgo significativo de malformaciones cardíacas en comparación con lo observado en la población general. Además, la incidencia de malformaciones relacionadas con la administración de fenobarbital sería superior frente a la verificada cuando se administra fenitoína o en ausencia de tratamiento con fármacos antiepilépticos. No obstante, en otro estudio no se observaron diferencias significativas entre el fenobarbital, otras drogas antiepilépticas o la ausencia de tratamiento en términos de aparición de malformaciones.

En un estudio se informó un aumento del riesgo de malformaciones en hijos de madres tratadas con primidona durante el embarazo. En cuanto a la fenitoína, no se informó un aumento significativo del riesgo de malformaciones en comparación con la ausencia de tratamiento con antiepilépticos o con la administración de otras drogas. Respecto del efecto del ácido valproico, en tres trabajos se informó que su administración durante el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones en comparación con la ausencia de exposición a antiepilépticos. Más aún, en tres estudios se informó que el ácido valproico es uno de los antiepilécticos cuya administración durante el embarazo implica el riesgo de malformaciones más elevado. Sin embargo, en otros ensayos no se halló una asociación entre la exposición al ácido valproico y la aparición de malformaciones.

La información sobre el efecto teratogénico de las drogas antiepilépticas más nuevas es poca. No obstante, se informó que la terapia con lamotrigina se asocia con una prevalencia de malformaciones que oscila entre el 0% y el 4.4%. Dicha incidencia alcanzaría el 12.5% al combinar lamotrigina y valproato. La monoterapia con oxcarbacepina se asociaría con una frecuencia de malformaciones del 2.4%, en tanto que este valor alcanzaría el 6.6% al administrarla combinada con otras drogas. También se informaron casos de malformaciones vinculadas con la administración de topiramato o gabapentina.

Retraso del desarrollo

La información sobre las consecuencias a largo plazo de la exposición a drogas antiepilépticas durante el embarazo es exigua. En algunos estudios se informó un nivel normal de inteligencia o un retraso transitorio del desarrollo en niños expuestos a dichas drogas durante la vida intrauterina y en hijos de padres epilépticos. También se halló que los hijos de madres epilépticas tienen un riesgo elevado de padecer trastornos duraderos de desarrollo. Se informó que la exposición al ácido valproico provocaría un déficit cognitivo. También se hallaron trastornos cognitivos en niños expuestos a la fenitoína, el fenobarbital, la carbamacepina y la primidona. No obstante, los estudios sobre las consecuencias cognitivas de la exposición a drogas antiepilépticas tienen limitaciones significativas que impiden la obtención de conclusiones fidedignas.

Papel de los suplementos de folatos

En estudios efectuados en la población general se observó que el riesgo de defectos del tubo neural aumenta ante la disminución de los niveles maternos de folatos y vitamina B1 y el aumento de los niveles de homocisteína. Asimismo, la administración de suplementos de folatos antes del embarazo disminuye significativamente el riesgo de malformaciones. Las mujeres epilépticas tratadas con antiepilépticos presentan un nivel bajo de folatos durante el embarazo. Esto se asociaría con un aumento del riesgo de complicaciones. No obstante, la información sobre la efectividad del ácido fólico para prevenir la teratogenicidad inducida por los antiepilépticos es limitada. De todos modos, se recomienda la administración de 0.4 a 5 mg/día de ácido fólico durante el período periconcepcional a todas las mujeres expuestas a drogas antiepilépticas.

Lactancia materna

La exposición del lactante a las drogas antiepilépticas administradas a la madre se encuentra afectada por diferentes factores. Entre dichos factores se incluye la concentración plasmática y la cinética de los antiepilépticos, la magnitud del pasaje a la leche materna, la cantidad de leche consumida por el niño y su nivel de absorción. Según lo informado, la concentración de carbamacepina, valproato y fenitoína en el plasma de los lactantes no es elevada. En cambio, el pasaje a la leche de otras drogas como la etosuximida y el fenobarbital sería más alto. En cuanto a la lamotrigina, se informaron niveles plasmáticos en los lactantes de hasta 11 micromoles/l. En general, la concentración plasmática de levetiracetam en los lactantes es baja. La información disponible acerca del pasaje al niño mediante la lactancia materna de los otros fármacos antiepilépticos nuevos es limitada. No obstante, se informó un nivel de transferencia bajo para el topiramato y la gabapentina. No se informaron efectos adversos relacionados con la exposición del niño a los antiepilépticos contenidos en la leche materna. En general, se recomienda estimular la lactancia materna, aunque a las madres tratadas con fenobarbital, etosuximida y lamotrigina se les debe informar sobre la posibilidad de que las drogas provoquen efectos en los lactantes.

Discusión y conclusiones

La información sobre los riesgos que implica la epilepsia durante el embarazo es limitada. Sin embargo, los datos obtenidos hasta el momento permiten elaborar recomendaciones generales. En primer lugar, debe considerarse que las convulsiones tónico-clónicas generalizadas son más peligrosas para el feto y la madre que el riesgo inherente a la exposición a drogas antiepilépticas. En consecuencia, el tratamiento antiepiléptico debe administrarse si el propósito es controlar dichas convulsiones en una mujer embarazada. También debe tenerse en cuenta que la aparición de crisis de otro tipo también puede afectar a la madre y ser indicación de tratamiento farmacológico, ya que la falta de control puede favorecer la generalización de las crisis y afectar al feto. Se recomienda evaluar los riesgos según la situación de cada paciente.

Dado que la politerapia y la administración de dosis elevadas de antiepilépticos se asocian con un riesgo más elevado para el feto, se recomienda administrar monoterapia con la dosis mínima efectiva de antiepiléptico. Estos cambios deben aplicarse antes de la concepción, ya que el período más crítico para la aparición de malformaciones es el de la organogénesis. Además, el cambio de dosis o de droga durante el embarazo puede generar crisis que ponen en riesgo al feto. Entonces, lo ideal es planificar el embarazo con el tiempo suficiente para aplicar los cambios necesarios. Estos cambios pueden involucrar la interrupción gradual de la droga en las pacientes que no sufrieron crisis durante varios años, el cambio de la politerapia por la monoterapia y de las drogas más teratogénicas por otras más apropiadas, y la identificación de la dosis efectiva mínima. Se recomienda evitar la administración de ácido valproico. No obstante, la administración de dosis bajas de la droga es aceptable en ausencia de alternativas satisfactorias. Una vez identificada la dosis efectiva mínima, es de utilidad monitorear la concentración plasmática de las drogas para obtener valores de referencia y facilitar la evaluación de las mujeres embarazadas. La evaluación preconcepcional también debe destinarse a informar respecto de la posibilidad de malformaciones y a recomendar el empleo de suplementos de ácido fólico. El presente estudio fue llevado a cabo para evaluar los riesgos inherentes a la epilepsia y su tratamiento durante el embarazo. No obstante, la mayoría de las mujeres epilépticas cursan embarazos normales y dan a luz niños completamente sanos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología