Utilidad del Tratamiento con 2 Tomas Diarias de Drogas Antiepilépticas de Liberación Prolongada

• AUTOR : Bialer M
• TITULO ORIGINAL : Extended-Release Formulations for the Treatment of Epilepsy
• CITA : CNS Drugs 21(9):765-774, 2007
• MICRO : La administración de 2 tomas diarias de las formulaciones de liberación prolongada de las drogas antiepilépticas resulta adecuada para el tratamiento de los pacientes epilépticos.

Introducción

En la actualidad existen formulaciones de liberación prolongada (LP) de drogas antiepilépticas como el ácido valproico, la carbamazepina y la fenitoína. El efecto antiepiléptico se correlaciona mejor con el nivel plasmático de la droga que con la dosis administrada por vía oral. El control de las crisis convulsivas se alcanza al administrar dosis múltiples y llegar al estado estacionario. La toxicidad y los efectos adversos de las drogas antiepilépticas pueden relacionarse con el pico plasmático de concentración en estado estacionario; en cambio, la eficacia antiepiléptica y el control de las crisis convulsivas se correlacionan con el área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario (AUCss [area under the curve at steady state]). Este parámetro se corresponde con la medición de la concentración mientras transcurre el tiempo durante el intervalo entre dosis. El AUCss se correlaciona en forma directa con la dosis e inversamente con la depuración de la droga.

El objetivo del presente artículo fue evaluar la información disponible hasta el momento acerca de las formulaciones de LP de las drogas antiepilépticas. La evaluación se llevó a cabo en términos de concentraciones plasmáticas en estado estacionario, mejoría en la adhesión al tratamiento y omisión de dosis. En general, las formulaciones de LP son creadas para disminuir la frecuencia de dosis diarias y mantener una concentración plasmática relativamente constante. Se cuestiona si las concentraciones plasmáticas constantes mejoran la eficacia antiepiléptica; no obstante, puede afirmarse que minimizan la aparición de efectos adversos asociados con la concentración de la droga y mejoran la adhesión al tratamiento. Es decir, a medida que aumenta la cantidad de tomas diarias, la adhesión al tratamiento disminuye. Además, si bien es claro que la administración de 2 tomas diarias es mejor que 3, se discuten los beneficios del tratamiento con 1 sola toma; esto se debe a que, aun los antiepilépticos de vida media prolongada como el topiramato y la lamotrigina y las formulaciones existentes de LP, en general, se administran 2 veces por día.

La utilidad de las formulaciones de LP se relaciona con la posibilidad de administrarlas 1 o 2 veces por día con el objetivo de adecuar el tratamiento a las necesidades de cada paciente. No obstante, el reemplazo del esquema de dosis múltiples por la administración de una toma diaria no siempre se asocia con mejorías terapéuticas en términos de mantenimiento de las concentraciones eficaces a nivel tisular. Desde el punto de vista farmacocinético, el efecto de la omisión de una toma es más significativo al administrar menos tomas y dosis más elevadas de la droga; es decir, el riesgo de crisis convulsivas es superior durante la administración de una toma diaria del antiepiléptico. En consecuencia, la mejoría de la adhesión al tratamiento debe valorarse frente a las secuelas de la omisión de una toma. En teoría, la mejor adhesión al tratamiento, resultante de la disminución de la cantidad de tomas diarias, sería contraproducente para minimizar la aparición de concentraciones subterapéuticas.

Se sugirió que al tener en cuenta sólo la adhesión al tratamiento se pueden obtener conclusiones erróneas acerca de la superioridad terapéutica. La continuidad del efecto antiepiléptico puede asegurarse más cuando el intervalo entre dosis es inferior en comparación con la duración del efecto terapéutico de la droga antiepiléptica. Esto permite la omisión de una toma sin interrumpir la acción de la droga. En consecuencia, un esquema de 2 tomas diarias sería más adecuado para mantener la continuidad de la acción de la droga en comparación con la administración de una sola toma, aun ante la omisión de dosis.

Formulaciones de LP de ácido valproico

Existe una formulación de LP de ácido valproico disponible en Europa desde 1993. Los comprimidos son recubiertos y se componen de microgránulos de 333 mg de valproato de sodio y 145 mg de ácido valproico libre, que resulta en una dosis de 500 mg de valproato de sodio. Esta formulación fue creada para evitar los problemas ocasionados por la compresión del ácido valproico, que tiene consistencia líquida, y valproato de sodio, material de naturaleza higroscópica. Los alimentos no afectan la absorción oral de los comprimidos. Roberts y colaboradores hallaron que la administración de 1 o 2 tomas diarias de esta formulación es bioequivalente a la administración de 2 tomas diarias de los comprimidos de valproato de sodio con cubierta entérica. También se informó que el cambio de los comprimidos de liberación inmediata por los de LP aumenta el intervalo libre de crisis, disminuye los efectos adversos y mejora la adhesión y la satisfacción del paciente; no obstante, el estudio de Doughty y colaboradores fue observacional, por lo que recomendaron interpretar los resultados con precaución.

En un estudio (Herranz y colaboradores) efectuado en niños con diagnóstico reciente de epilepsia parcial o idiopática no se hallaron diferencias significativas en términos de eficacia o reacciones adversas entre la formulación de LP y la formulación de liberación inmediata. La única diferencia significativa entre ambas se asoció con la preferencia de los pacientes a favor de la administración de una toma diaria.

Recientemente se halló que el granulado de liberación modificada de ácido valproico es bioequivalente a los comprimidos de LP; no obstante, sería útil para los pacientes que tienen dificultades para ingerir los comprimidos, ya que puede disolverse en alimentos como el yogur. Otra formulación de ácido valproico de LP disponible en Europa consiste en cápsulas de gelatina dura que se desintegran rápidamente en el estómago y liberan lentamente la droga a través de esferas que miden cerca de 2 mm y atraviesan el píloro como un líquido. En consecuencia, la llegada al intestino delgado es constante y prolongada, sin importar su administración junto con los alimentos.

Desde el año 2000 se aprobó el uso de una formulación de LP de ácido valproico en los EE.UU. Su material activo se compone por oligómeros que contienen divalproato de sodio, sustancia no higroscópica más adecuada para la elaboración de comprimidos en comparación con el valproato de sodio. A diferencia de las formulaciones de liberación retardada con cubierta entérica, la formulación de LP se encuentra recubierta por una matriz hidrofílica. La liberación de la droga es controlada mediante la erosión del polímero hidrosoluble incluido en la matriz. La formulación resulta adecuada para ser administrada en 1 o 2 tomas diarias, dado que la duración de la absorción promedia las 21.8 horas. Además, no es bioequivalente en comparación con los comprimidos de liberación retardada.

Es necesario administrar dosis 12% superiores de ácido valproico de LP para mantener el mismo nivel plasmático asociado con las formulaciones de liberación retardada. Esto es importante, ya que algunos pacientes epilépticos son muy sensibles ante cambios mínimos de la concentración de la droga. Dada la existencia de formulaciones de LP de 250 mg y 500 mg, es posible ajustar la dosis para lograr la equivalencia con los comprimidos de liberación retardada. Según lo informado por Thibault y colaboradores, no existen diferencias estadísticamente significativas entre la administración de 2 o 3 tomas diarias de ácido valproico de liberación inmediata y el tratamiento con una toma diaria de la misma droga de LP respecto de la eficacia y los efectos adversos del tratamiento. La superioridad de la terapia con una toma diaria de ácido valproico de LP, en comparación con 2 tomas diarias de esta formulación, debe evaluarse según la indicación terapéutica. El ácido valproico de LP fue aprobado en los EE.UU. para la profilaxis de la migraña y el tratamiento de la epilepsia y los episodios maníacos en pacientes bipolares. Si bien la administración de una toma diaria puede resultar superior a la de 2 tomas en pacientes con manía aguda o trastorno bipolar, aquellos con migrañas deben tomar la droga en presencia o ausencia de síntomas. La epilepsia, en cambio, es una enfermedad de episodio único; en este caso, la conveniencia y adhesión al tratamiento con una toma diaria debe evaluarse frente a la posibilidad de disminuir la omisión de las tomas y el aumento del riesgo de crisis debido a estas omisiones.

Minimización de la teratogenia y la hepatotoxicidad mediante la administración de formulaciones de ácido valproico de LP

En un estudio (Nau y colaboradores) efectuado en modelos animales se halló una correlación entre la magnitud de los defectos de formación del tubo neural y el pico de concentración plasmática de ácido valproico. En consecuencia, la teratogenia relacionada con este agente podría minimizarse al mantener concentraciones más bajas de la droga; esto puede lograrse mediante la administración de formulaciones de LP. De todos modos, la extrapolación de estos hallazgos a los seres humanos es difícil debido a cuestiones éticas y científicas.

Recientemente, Kondo y colaboradores informaron que el cambio de la formulación convencional de ácido valproico por la de LP disminuye la formación de metabolitos hepatotóxicos de la droga. No obstante, la conclusión mencionada sólo se basó en las diferencias de concentración plasmática de estos metabolitos 5 horas luego de la administración. En cambio, no se verificaron diferencias luego de 1 hora de la toma. Las diferencias de concentración de metabolitos deberían valorarse mediante sus AUCss.

La concentración plasmática más baja de ácido valproico minimiza los efectos adversos relacionados con la concentración de la droga, aunque las formulaciones de LP no permiten solucionar todos los problemas relacionados con el ácido valproico. Así, el autor concluye que la teratogenia y la hepatotoxicidad asociadas con el tratamiento no disminuyen mediante la administración de formulaciones de LP.

Formulaciones de carbamazepina de LP

La carbamazepina es una de las drogas antiepilépticas más prescritas; no obstante, el empleo de formulaciones convencionales o de liberación inmediata se asocia con fluctuaciones diarias de los niveles plasmáticos de la droga. Asimismo, en diversos estudios se halló una correlación entre los niveles plasmáticos máximos de carbamazepina y la aparición de efectos adversos; en consecuencia, se crearon formulaciones de LP de la droga. En Europa, existen diversas formulaciones de este tipo, con un índice de absorción más lento en comparación con las formulaciones convencionales. La administración de 2 tomas diarias de estas formulaciones resultó bioequivalente al tratamiento con 3 tomas diarias de las formulaciones convencionales. En los EE.UU. se introdujo en el mercado la primera formulación de carbamazepina de LP mediante un sistema osmótico. El centro del comprimido se compone de droga activa y se encuentra rodeado por una membrana semipermeable que contiene orificios pequeños. Luego de su administración por vía oral, el agua que se encuentra en el tubo digestivo ingresa al comprimido y la carbamazepina se libera por los orificios a un ritmo constante. Se demostró bioequivalencia entre la administración de 2 tomas diarias de esta carbamazepina de LP y la administración de 4 tomas diarias de la formulación convencional. Por último, existen otras formulaciones de carbamazepina de liberación controlada, indicadas, por ejemplo, para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar de tipo I.

Oxcarbazepina de liberación modificada

En la actualidad, existen comprimidos y suspensiones orales de oxcarbazepina de liberación inmediata que se administran en 2 o 3 tomas diarias. Recientemente se creó una oxcarbazepina de liberación modificada con el objetivo de disminuir el pico plasmático máximo, mejorar la tolerabilidad y mantener concentraciones adecuadas de su metabolito activo durante las 24 horas. Según lo hallado en estudios anteriores, las formulaciones de oxcarbazepina de LP pueden asociarse con una disminución significativa de la biodisponibilidad de la droga; en consecuencia, se creó una formulación de liberación modificada mediante la cual la oxcarbazepina es liberada más lentamente que al administrar las formulaciones convencionales. Luego de suministrar dosis múltiples, se halló que las formulaciones de liberación modificada y las convencionales son bioequivalentes. Por último, se realizó un estudio clínico de fase III en pacientes epilépticos para comparar la administración de una dosis diaria de oxcarbazepina de liberación modificada frente a 2 tomas diarias de oxcarbazepina de liberación inmediata. De acuerdo con los resultados, la administración de una toma vespertina no se asoció con un control adecuado de las crisis en algunos pacientes, en especial durante las últimas horas del intervalo entre dosis; en cambio, se observó un control más adecuado durante la noche. Esto indica que la oxcarbazepina de liberación modificada debería administrarse en 2 tomas diarias.

Formulaciones de LP de los nuevos antiepilépticos

Se investiga la creación de una formulación de lamotrigina de LP para el tratamiento de los pacientes epilépticos; asimismo, se espera la creación de presentaciones similares para el levetiracetam y la pregabalina. Respecto de la epilepsia, se postula que la lamotrigina de LP no sería de mayor utilidad; esto se debe a que la mayoría de los pacientes recibe la droga 2 veces por día, a pesar de que tiene una vida media prolongada, con el objetivo de titular la dosis lentamente y minimizar las fluctuaciones de la concentración plasmática. La adhesión al tratamiento es un tema más importante en el ámbito psiquiátrico, con lo cual la creación de lamotrigina de LP sería de gran utilidad por la posibilidad de administrarla en una toma diaria.

Conclusión

La tendencia actual es tratar a los pacientes epilépticos con formulaciones de liberación prolongada, que benefician la adhesión al tratamiento y se asocian con una curva de concentración plasmática más favorable. De acuerdo con los datos existentes, se recomienda la administración de 2 tomas diarias de antiepilépticos de liberación prolongada para el tratamiento de los pacientes epilépticos. No obstante, la administración de una toma diaria no garantiza una cobertura terapéutica completa durante las 24 horas del día.

Se sugiere que la diferencia de adhesión al tratamiento entre la administración de 1 o 2 tomas diarias es mínima; en consecuencia, el aumento de la adhesión al tratamiento asociado con la administración de una toma sería contraproducente respecto de la posibilidad de aparición de concentraciones subterapéuticas de la droga. En conclusión, señala el autor, la administración de 2 tomas diarias de las formulaciones de antiepilépticos de liberación prolongada resulta más adecuada para el tratamiento de los pacientes epilépticos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología