Resultados Promisorios con una Nueva Formulación Anticonceptiva de Baja Dosis

• AUTOR : Archer DE, Maheux R, O’ Brien FB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of a Low-Dose Monophasic Combination Oral Contraceptive Containing 100 µg Levonorgestrel and 20 µg Ethinyl Estradiol (Alesse)
• CITA : American Journal of Obstetrics and Gynecology 181(5 Pt 2):39-44, Nov 1999
• MICRO : Las evaluaciones de un nuevo anticonceptivo combinado que reduce en un tercio las dosis anteriores de levonorgestrel y etinilestradiol muestran buena eficacia y control del ciclo, con un aceptable perfil de seguridad.

Introducción

Los avances en anticoncepción oral de los últimos 25 años se han dirigido a la reducción de las dosis de hormonas, a fin de mantener la eficacia anticonceptiva con la menor cantidad de efectos colaterales y un patrón de sangrado similar a la menstruación normal. En general, las hormonas utilizadas son el etinilestradiol (EE) y los 19-noresteroides. Se ha demostrado que una relación de 10:1 entre EE y norgestrel o 5:1 con el isómero levonorgestrel (LNG) brinda buena eficacia anticonceptiva con un perfil de seguridad aceptable. La posibilidad de mantener un buen control de la fertilidad con dosis inferiores, siempre en la relación 5:1 mencionada, condujo a evaluar la eficacia y seguridad de una nueva formulación con 100 µg de LNG y 20 µg de EE. Con ese objetivo, se llevó a cabo en los EE.UU. y Canadá, un ensayo clínico entre abril de 1994 y marzo de 1997, cuyos datos preliminares fueron publicados ese mismo año. En el presente informe se expusieron las conclusiones finales de ese trabajo.

Material y métodos

Población evaluada. Fueron incluidas 1 708 mujeres sanas de entre 17 y 49 años, o hasta 35 años de ser fumadoras, con posibilidad de participar por hasta 3 años. En el ciclo inmediatamente anterior, más de la mitad de las participantes recibía otro anticonceptivo oral (AO, 56.1%), mientras que sólo el 5.1% eran usuarias nuevas. El estudio se realizó con la correspondiente aprobación ética y todas las participantes brindaron su consentimiento informado por escrito.

Diseño del estudio. Se trató de un ensayo abierto, multicéntrico, con pacientes ambulatorias en un único grupo de tratamiento, que participaron durante 36 ciclos, hasta la finalización del estudio o su abandono, por decisión propia o de los investigadores. Se consideró concluido el ensayo cuando se obtuvieron datos sobre ≥ 20 000 ciclos.

Procedimientos. La evaluación previa constó de historia clínica completa, antecedentes ginecológicos, obstétricos y de consumo de tabaco, examen clínico con evaluación ginecológica y mamaria, pruebas neurológicas, fondo de ojo y signos vitales. También se efectuaron análisis de laboratorio (hematológico, bioquímico y de orina), además de citología cervical, dosaje de subunidad β de gonadotrofina coriσnica, medición de peso, estatura y presión arterial (de pie y sentada).

Fueron excluidas las mujeres con contraindicaciones habituales para el uso de AO, al igual que aquellas con antecedentes de uso de estrógenos inyectables o en implante en los 6 meses previos, andrógenos, consumo de alcohol o abuso de drogas (conocido o sospechado). También se estableció la prohibición de utilizar medicaciones que pudieran interferir con el AO y el uso de agentes que requirieran anticoncepción simultánea, además de cualquier otro método, incluso los preservativos.

Las pacientes registraron la ingesta de píldoras en forma diaria y se las instruyó para que, en caso de olvido, la toma se realizara lo antes posible. Si se omitían 2 tomas, se indicó tomar la segunda píldora de inmediato, devolver la primera a los investigadores y continuar la toma de los comprimidos restantes en el momento correspondiente.

Las participantes fueron citadas en el segundo y cuarto mes de tratamiento y, luego, cada 3 ciclos. La omisión de 3 o más píldoras consecutivas se consideró incumplimiento y violación del protocolo, por lo que se retiraron del estudio. Otras causas de suspensión fueron médicas o por solicitud de las pacientes.

Régimen de dosis. La medicación se inició el primer día de la menstruación, tanto en las usuarias nuevas como en aquellas que ya recibían otro AO, que comenzaron en el primer día del sangrado por deprivación (SPD).

Se entregaron envases con 28 comprimidos, 21 con 100 µg de LNG y 20 µg de EE y las últimas 7 con placebo. Se indicó tomar 1 comprimido diario, aproximadamente en el mismo horario, primero los 21 activos, seguidos por los 7 de placebo, hasta completar el ciclo de 28 días; una vez finalizado un envase, se continuó con uno nuevo.

Evaluaciones de eficacia. Para evaluar la eficacia se tomó en cuenta el número de embarazos producidos durante el estudio, en los que se revisaron los registros diarios para evaluar la información sobre menstruaciones y cumplimiento, además de establecer la fecha estimada de concepción. Las gestaciones fueron controladas hasta el nacimiento o la finalización.

Evaluaciones de control del ciclo. El control del ciclo se evaluó por sus características, la incidencia de sangrado por disrupción, goteo intermenstrual (GIM) o spotting y amenorrea, además de la intensidad y duración del SPD. La presencia de flujo escaso, que no requirió el uso de apósitos, se consideró GIM, mientras que la necesidad de protectores definió el sangrado por disrupción. Los episodios de sangrado anormal fueron considerados tales cuando se produjeron entre los días 5 y 21 inclusive, o entre los días 1 y 4 precedidos de 2 días consecutivos sin sangrado; en tanto que se estableció la presencia de amenorrea cuando no existieron episodios de sangrado durante un período completo de 28 días.

Evaluaciones de seguridad. La seguridad fue evaluada por los resultados de exámenes clínicos y de laboratorio, los informes sobre eventos adversos asociados con el tratamiento y los signos vitales, registrados antes del inicio, cada 6 ciclos y en el ciclo posterior al final del tratamiento.

Métodos estadísticos. Dado que el interés principal de este trabajo fue la descripción estadística, para las evaluaciones de eficacia se utilizaron métodos de la tabla de vida y el índice de Pearl, con exclusión de los ciclos con ≥ 3 días consecutivos de omisión, aquellos en los que se utilizaron otras formas de anticoncepción y todos los ciclos subsiguientes de esas pacientes.

Resultados

Disposición de las participantes

Se incluyeron 1 708 mujeres, con un total de 27 011 ciclos de exposición, de los cuales fueron retiradas 571 participantes (33%) en diversos momentos, generalmente por causas no médicas.

Cumplimiento

El cumplimiento adecuado de la medicación se logró en el 83.3% de los casos, mientras que en el 16.7% de los ciclos se omitió la toma de 1 o más comprimidos activos, mientras que 98 mujeres olvidaron tomar > 3 comprimidos consecutivos en el mismo ciclo (5.7%).

Indice de Pearl

Para el cálculo del índice de Pearl se excluyeron 457 ciclos de 409 pacientes por uso de algún método anticonceptivo adicional en 117 casos y por omisión de > 3 comprimidos en 382, mientras que ambas situaciones coexistieron en 42 ciclos, por lo que el análisis de eficacia incluyó 26 554 ciclos. El índice de Pearl fue de 0.88, dado que 18 pacientes quedaron embarazadas en 26 554 ciclos, de los cuales 12 pudieron atribuirse a fracasos del método y 6 al mal cumplimiento.

Análisis de la tabla de vida

Este análisis no incluyó 354 ciclos con anticoncepción adicional, 254 con omisión de ≥ 3 comprimidos activos y 19 con ambas situaciones.

Control del ciclo

Se presentaron episodios de sangrado por disrupción, GIM o ambos en el 23.1% de los ciclos, con mayor frecuencia al inicio del tratamiento: 3.6% de sangrado por disrupción, 10.1% de spotting y 9.3% de ciclos con ambos tipos de sangrado. Un total de 473 (1.9%) ciclos se produjeron con amenorrea. El promedio de duración del SPD fue de 4.7 días (1 a 11), con 92% de ciclos con 3 a 7 días; en tanto que la intensidad promedio fue leve en los ciclos más comunes, de 4 a 6 días de duración. Excepto en el primero, la extensión promedio de los ciclos fue de 29.1 días y se prolongó entre 26 y 30 días en el 92.2% de los casos.

Resultados de seguridad

Doscientas noventa (17%) mujeres comunicaron el abandono del estudio por eventos adversos, con mayor frecuencia de cefalea (n = 33; 2%) y metrorragia (n = 41; 2%), mientras que otros casos lo interrumpieron por eventos adversos aparecidos en ³ 10 sujetos, como hipertensión, migraña, náuseas, hipercolesterolemia, aumento de peso, depresión, labilidad emocional, disminución de la libido, acné, amenorrea y menorragia, todos con una incidencia inferior al 1%.

Treinta casos requirieron internación por eventos adversos no relacionados con la medicación en estudio, que incluyeron infarto de miocardio en una paciente de 35 años, fumadora de más de 20 cigarrillos diarios, tratada por angioplastia coronaria percutánea.

No se comprobaron eventos adversos relacionados con la medicación pero, durante el estudio, se produjeron 2 fallecimientos por leucemia mieloide aguda y herida de bala.

Presión arterial

En 64 de las participantes (4%) se comprobó aumento de la presión arterial sistólica (³ 140 mm Hg) o diastólica (³ 90 mm Hg) en 1 o más ocasiones; no obstante, 52 de ellas abandonaron el estudio por otras causas o continuaron sin episodios adicionales de hipertensión clínica. Doce pacientes decidieron la interrupción del estudio por hipertensión.

Exámenes de citología cervical

Durante el estudio, el porcentaje de muestras sin alteraciones citológicas en el Papanicolaou se mantuvo en valores superiores a los iniciales (84%). Las principales alteraciones detectadas fueron células escamosas atípicas de significado indeterminado, seguidas de pocos casos de lesión intraepitelial de bajo grado. También se identificaron 2 lesiones de alto grado, derivadas para completar estudios y tratamiento.

Comentario

Los hallazgos presentados brindan información nueva acerca de la eficacia y seguridad anticonceptiva de esta combinación con cantidades reducidas de estrógenos y progestágenos, en dosis de 100 μg de LNG y 20 μg de EE. Los valores informados inicialmente para el νndice de Pearl fueron de 0.84 y variaron escasamente (0.88) con la inclusión en el análisis de 18 834 ciclos nuevos.

El perfil de seguridad fue similar al de otros AO con < 35 μg de EE, al tiempo que la incidencia informada de sνntomas generales, como cefalea, sinusitis, cuadros similares a la influenza y dolor abdominal, no difirió mucho de la observada en no usuarias. Las tasas de eventos relacionados con los estrógenos o los progestágenos, como aumento de la sensibilidad mamaria o alteraciones del estado de ánimo, fueron similares o menores a las comunicadas para AO con dosis superiores de EE.

La disminución equilibrada de LNG y EE permite mantener un control aceptable del ciclo, con incidencia del 75% de ciclos normales, lo que coincide con datos previos de AO de baja dosis. El 2% de las pacientes (41 casos) refirió la metrorragia como causa de abandono, mientras que < 1% comunicó menorragia como causa de suspensión. En estudios sobre AO con £ 35 μg de EE, la tasa de abandono por sangrados irregulares alcanzσ el 2%.

Según los autores, la formulación con 20 μg de EE y 100 μg de LNG constituye un AO monofαsico eficaz, que logra un control aceptable del ciclo y presenta buen perfil de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología