Relación entre la Terapia de Reemplazo Hormonal Transdérmica y Oral con la Incidencia de Colecistopatías

• AUTOR: Liu B, Beral V, Reeves G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Gallbladder Disease and Use of Transdermal Versus Oral Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women: Prospective Cohort Study
• CITA: BMJ 337(7664):280-283, Ago 2008
• MICRO: La forma de administración, la dosis y el tipo de estrógenos utilizado en la terapia de reemplazo hormonal afectan el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar. Se observó la reducción del riesgo relativo mediante la administración transdérmica, la utilización de dosis más bajas y el uso de estradiol.

Introducción

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se utiliza con frecuencia para aliviar los síntomas de la menopausia; sin embargo, uno de sus efectos adversos es el aumento del riesgo de enfermedades de la vesícula biliar. Al administrarse por vía oral, los estrógenos son metabolizados a nivel hepático antes de llegar a la circulación sistémica (metabolismo de primer paso). Sin embargo, los estrógenos administrados por vía transdérmica ingresan directamente a la circulación sistémica, con lo que se evita el metabolismo hepático de primer paso. Por esta razón, investigadores han propuesto que la administración de estrógenos por vía transdérmica puede reducir el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar en mujeres tratadas con TRH. El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación entre las distintas TRH y la incidencia de colecistopatías en mujeres posmenopáusicas.

Métodos

Las mujeres fueron seleccionadas del Million Women Study, un ensayo poblacional y prospectivo que incluyó más de un millón de mujeres, con una media de edad de 56 años, que participaron del programa nacional para la pesquisa del cáncer de mama en Inglaterra y Escocia entre 1996 y 2001. Se obtuvo información (mediante una primera encuesta al momento de la selección y otra después de aproximadamente 3 años) acerca del uso de TRH, factores personales y antecedentes clínicos y reproductivos. Además, todas las participantes fueron registradas en el National Health Service (NHS) al momento de la selección y fueron seguidas mediante un sistema que enlazó los registros de mortalidad, neoplasias, emigración e internaciones hospitalarias. Para este análisis, el compromiso de la vesícula biliar se definió como la primera internación (después de ser seleccionadas) con un diagnóstico de colelitiasis, colecistitis o la realización de una colecistectomía.

Se excluyeron a las mujeres premenoáusicas o perimenopáusicas, con antecedentes de cáncer o colecistopatía y aquellas que no conocían el tipo de TRH que utilizaban. Los años-persona se calcularon desde la fecha de la selección hasta el momento de la internación por colecistopatías, defunción, emigración o finalización del seguimiento, según cual se produjo primero.

Las participantes fueron clasificadas de acuerdo con el tipo de TRH referida al momento de la selección; así, las mujeres fueron divididas en grupos que recibieron estrógenos por vía oral, transdérmica o por implantes.

Debido a que el esquema terapéutico pudo haber cambiado desde el momento en que las mujeres fueron seleccionadas, se llevó a cabo una nueva encuesta aproximadamente a los 3 años del ingreso al estudio.

La tasa de internación estandarizada de colecistectomía se calculó para las pacientes tratadas con TRH a partir de la tasa registrada en aquellas que nunca habían recibido esta terapia. Además, esta tasa se ajustó según la edad, histerectomía, el índice de masa corporal, la cantidad de partos, el nivel socioeconómico y la residencia.

Los riesgos relativos (RR) fueron calculados con un intervalo de confianza del 95%.

Resultados

En total, se analizó aproximadamente un millón de mujeres; el 32% recibía TRH al momento de la selección, mientras que el 18% la había recibido previamente. De las mujeres tratadas al ingreso, se constató que el 77% utilizó la terapia por vía oral, en tanto que el 18% empleó la vía transdérmica. Las mujeres de ambos grupos fueron similares en sus características basales, salvo algunas excepciones: concretamente, la tasa de histerectomía y ooforectomía bilateral fue mayor en las mujeres tratadas por vía transdérmica. Los datos revelaron que de las participantes que nunca utilizaron TRH o aquellas que la habían suspendido previamente, muy pocas decidieron iniciarla. Por otro lado, una proporción similar de pacientes tratadas por vía oral o transdérmica suspendió el tratamiento cada año. Se registró que una proporción pequeña de mujeres cambió de un esquema terapéutico a otro.

Las participantes fueron seguidas por 6 102 811 años-persona. Durante el seguimiento, 19 889 mujeres fueron internadas por enfermedades de la vesícula biliar y el 86% de éstas fue sometido a una colecistectomía.

El riesgo de enfermedad de la vesícula biliar fue significativamente mayor en las pacientes tratadas con TRH (RR: 1.64) en comparación con aquellas que la habían suspendido previamente (RR: 1.27). En este último grupo, el riesgo disminuyó a medida que aumentó el tiempo de suspensión del tratamiento; sin embargo, luego de 10 años, el riesgo fue significativamente mayor al observado en las mujeres que nunca habían recibido TRH. Además, se constató una relación entre el riesgo de enfermedad vesicular y la vía de administración de la TRH: en las mujeres tratadas por vía transdérmica se registró un riesgo significativamente inferior de colecistopatías y de colecistectomía (RR: 1.17 y 1.18, respectivamente) que el observado cuando la administración de la TRH se realizó por la vía oral (RR: 1.74 y 1.80, en igual orden).

También se observó que el tipo y la dosis de estrógenos utilizados afectaron el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar. La TRH basada en estrógenos equinos se asoció con mayor riesgo que la terapia con estradiol (RR: 1.79 contra 1.62, respectivamente). Asimismo, se constató que las TRH con una dosis más elevada de estrógenos se relacionaron con un riesgo significativamente mayor. Por otro lado, según los autores, la combinación de progesterona no modificó los resultados de manera sustancial.

La incidencia estandarizada de colecistectomía a los 5 años para las mujeres que nunca recibieron TRH fue del 1.1%, mientras que en aquellas que utilizaron la terapia por vía transdérmica y oral fue del 1.3% y 2.0%, respectivamente. Esto significa que a los 5 años la diferencia del riesgo entre las mujeres tratadas por vía oral o transdérmica fue de 0.7 por cada 100 mujeres. Por lo tanto, a los 5 años de tratamiento, se esperaría una colecistectomía menos cada 140 mujeres tratadas con la terapia transdérmica respecto de la vía oral.

Discusión

En el presente estudio se observó que la TRH incrementa el riesgo de enfermedades de la vesícula biliar; esto se correlaciona con lo registrado por otros investigadores. Sin embargo, se constató que la administración transdérmica reduce significativamente el riesgo en comparación con la vía oral. Sostienen que esto se debe a que los estrógenos administrados por vía oral son metabolizados en el hígado antes de ingresar a la circulación sistémica y sus metabolitos son eliminados a través de la bilis y la orina. En cambio, los estrógenos aplicados por vía transdérmica evitan el metabolismo de primer paso e ingresan directamente a la circulación sistémica. Este hecho probablemente explique la reducción en el riesgo de colecistopatías observada con esta forma de administración.

Los resultados indican que tanto la forma de administración como la dosis y el tipo de estrógenos utilizados en la TRH afectan el riesgo de enfermedades de la vesícula biliar. Los investigadores consideran relevante mencionar que la TRH basada en implantes de estrógenos resulta en altos niveles plasmáticos de estos pero evitan el metabolismo de primer paso. Este tipo de TRH se relaciona con mayor riesgo de enfermedad vesicular que la terapia transdérmica, pero menor que la administrada por vía oral. En las pacientes tratadas por vía oral se constató una relación directa entre la dosis de estrógenos y el riesgo de colecistopatía. Por otro lado, también se observó un riesgo ligeramente mayor en las participantes que recibieron estrógenos equinos en comparación con aquellas asignadas a estradiol. Los expertos argumentan que los estrógenos equinos conjugados se metabolizan de manera distinta que el estradiol. Por último, agregan que la progesterona no altera significativamente el riesgo de compromiso vesicular. Este hallazgo concuerda con los resultados de otro estudio clínico aleatorizado.

Los autores consideran importante señalar algunas limitaciones del presente estudio; en primer término, los resultados se basaron en el tipo de TRH referida al momento de la selección, que pudo modificarse durante el seguimiento. Sin embargo, los datos de la segunda encuesta y el análisis de sensibilidad revelaron que esta modificación no alteraría los resultados en forma considerable. En segundo término, algunos factores como la histerectomía y la ooforectomía bilateral aumentaron la probabilidad de indicar estrógenos por vía transdérmica en vez de por vía oral. No obstante, los autores realizaron ajustes por éste y otros factores de confusión. En tercer término, algunas internaciones no patrocinadas por el NHS no fueron incluidas en el análisis; sin embargo, éstas fueron poco frecuentes según los datos enlazados de este sistema.

A pesar de las limitaciones mencionadas, el estudio también mostró varios puntos fuertes: en primer lugar, el seguimiento fue prácticamente completo con un registro objetivo de los casos de enfermedad vesicular. Además, el gran número de mujeres que participó permitió comparar de manera fiable los distintos tipos de TRH. Por otro lado, el diseño prospectivo aseguró que la TRH fue determinada antes que los resultados, lo cual redujo el sesgo de memoria y la indicación preferencial de una forma de terapia.

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que la TRH aumenta el riesgo de la enfermedad de la vesícula biliar, pero la administración transdérmica lo hace en menor medida que la vía oral. Luego de un período de 5 años, el porcentaje de mujeres del Reino Unido que nunca recibieron TRH, internadas para ser sometidas a colecistectomía, es de aproximadamente 1.1%. El uso de estrógenos por vía transdérmica y oral aumentaría esta cifra al 1.3% y 2.0%, respectivamente. Así, se podría evitar una colecistectomía por cada 140 mujeres tratadas con TRH por vía transdérmica en lugar de emplear la vía oral, al cabo de 5 años. Sin embargo, una desventaja es que los estrógenos por vía transdérmica en general son más costosos y pueden provocar reacciones locales cutáneas.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Ginecología