El Infliximab no Afecta el Dolor Asociado con la Endometriosis Profunda

• AUTOR:Koninckx P, Craessaerts M, Kennedy S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Anti-TNF-(Alpha) Treatment for Deep Endometriosis-Associated Pain: A Randomized Placebo-Controlled Trial
• CITA:Human Reproduction 23(9):2017-2023, Sep 2008
• MICRO: El infliximab parece no tener efectos beneficiosos sobre el dolor asociado con endometriosis profunda, pero se asocia con importante efecto placebo. La eficacia de la cirugía se relacionó con la disminución del dolor.

Introducción

Según diversos estudios, las mujeres que presentan dolor pelviano tienen mayor incidencia de endometriosis (EDM) que aquellas con infertilidad que no tienen este dolor o que los grupos controles. Sólo la ablación quirúrgica de las lesiones características de la EDM disminuye el dolor. En estudios de observación se verificó una fuerte asociación entre los quistes de ovario y la EDM profunda con el dolor pelviano, tanto es así que la regresión logística mostró que la EDM profunda y los quistes son los predictores más fuertes de dolor pelviano. Luego de la exéresis quirúrgica, en el 80% de los casos el dolor disminuye. La fisiopatología de la asociación entre la EDM y el dolor no se conoce claramente.

La primera de varias hipótesis establece que si la EDM es un tejido que responde hormonalmente de manera similar que el endometrio, es esperable que los sangrados menstruales pequeños produzcan dolor por la irritación pelviana producida por la sangre, por la reacción inflamatoria o por la tensión en los microquistes de las lesiones. Las lesiones endometriales sangran durante la menstruación. La menopausia y los tratamientos que inactivan el endometrio evitan la menstruación o disminuyen los sangrados menstruales, como los agonistas de la GnRH y los anticonceptivos orales, que reducen el dolor. Mediante laparoscopia se observó reacción inflamatoria y neoangiogénesis alrededor de las lesiones endometriales.

Otra teoría sugiere que en las lesiones profundas hay invasión endometrial de las fibras nerviosas y la asociación con los mastocitos podría explicar el dolor intenso. Por último, la EDM profunda puede causar compresión de los uréteres y de las fibras nerviosas, demostrado mediante la exéresis de la EDM que rodea el nervio ciático o el nervio pudendo, en casos de ciatalgia menstrual o síndrome Alcock.

El efecto antiinflamtorio de bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) por parte de anticuerpos monoclonales o por los receptores de FNT-alfa solubles se ha demostrado en animales y en seres humanos. La eficacia clínica de bloquear los FNT-alfa se observó en situaciones de inflamación, como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoidea, pero no en la EDM grave. En mandriles con EDM, el bloqueo del FNT-alfa con el p55 receptor FNT-alfa soluble produce la inhibición del desarrollo y el crecimiento de los implantes endometriales. El tamaño de las lesiones peritoneales rojas fue menor en comparación con el grupo control, pero no hubo incremento en ratas gestantes. En ratas con trasplantes ectópicos de tejido endometrial, la administración de FNT-alfa recombinante humano, unido a la proteína 1, produjo desarrollo defectuoso de los implantes en comparación con los animales controles.

El FNT-alfa puede ser un factor causal en la asociación entre el dolor y la EDM y el bloqueo de este factor parece inhibir la aparición de la enfermedad en modelos con animales.

Los autores evaluaron el efecto del infliximab sobre el dolor en mujeres con EDM rectovaginal en una dosis de comprobada eficacia en la enfermedad inflamatoria intestinal y en la artritis reumatoidea.

Materiales y métodos

Las pacientes incorporadas al estudio tenían entre 18 y 50 años, dolor pelviano y tenían programada la exéresis quirúrgica de un nódulo endometrial rectovaginal de por lo menos 1 cm de diámetro con quistes ováricos endometriales o sin ellos. Ninguna de ellas había sido operada previamente por EDM profunda. Todas las mujeres tenían ciclos regulares y dolor pelviano moderado a intenso. Las participantes debían haber suspendido el tratamiento hormonal por lo menos 3 meses antes de incorporarse al estudio y haber tenido al menos 2 ciclos menstruales desde la interrupción del tratamiento. Debían utilizar como método anticonceptivo una doble barrera durante el estudio y hasta los 6 meses posteriores a la última infusión con infliximab.

Debido a los efectos adversos del fármaco, se adoptaron los siguientes criterios de exclusión: tuberculosis anterior o activa, infección grave en los 3 meses previos, infección por VIH, hepatitis B o C activa o infección oportunista en los 6 meses previos, trasplantadas, alguna alteración linfoproliferativa u otra patología maligna, citología cervical positiva en los 6 meses previos, tratamiento anterior con infliximab o alguna droga que afecte los niveles de FNT-alfa, cualquier alteración hematológica o bioquímica en los exámenes de rutina y patología pelviana en la ecografía transvaginal (ETV), menos miomas de 4 cm de diámetro o endometriomas.

Diseño del estudio. El estudio fue realizado en un único centro, con diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 21 mujeres con EDM profunda asociada con dolor pelviano, en las que el tratamiento indicado fue la cirugía. Catorce pacientes recibieron el tratamiento activo y 7, placebo. En una participante del grupo de infliximab no se halló el nódulo profundo durante la cirugía, diagnosticado por ETV. Ambos grupos fueron similares en cuanto a la edad, peso, altura, presión arterial, frecuencia cardíaca, días de sangrado, edad de la menarca, número de embarazos y abortos, recuento sanguíneo y función hepática.

El período de estudio fue de 40 semanas: por lo menos 4 semanas de evaluación antes del tratamiento, 12 semanas de tratamiento seguidas de cirugía y 24 semanas de seguimiento. El infliximab o el placebo se administraron en dosis de 250 ml como infusión lenta, por vía intravenosa, al comienzo del tratamiento y luego se repitió a las 2 y 6 semanas.

El criterio principal de valoración fue el efecto del infliximab sobre el dolor pelviano; también se tuvo en cuenta la ingesta de analgésicos, mientras que los criterios secundarios incluyeron el volumen de los nódulos endometriales evaluados clínicamente y por ETV, el aspecto macroscópico de las lesiones durante la cirugía y la extensión de la EDM.

Resultados

Las mujeres con EDM presentaban dolor intenso antes del tratamiento, con un puntaje de 12.2 según la escala de Biberoglu-Behrman para un máximo de 15, con evaluación de la dismenorrea, la dispareunia, el dolor crónico, dolor a la compresión e induración pelviana.

Se verificó una disminución del 25% al 30% del dolor tanto en el grupo control como en el que recibió infliximab. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en ninguno de los parámetros de dolor evaluados. El efecto placebo no fue sustancial para el período inicial de tratamiento pero sí lo fue para el período comprendido entre la semana 8 y la 12 luego de iniciado el tratamiento (p < 0.003) y también demostró significación estadística cuando se analizaron separadamente el grupo de infliximab y el de placebo

(p < 0.001).

No se determinaron efectos del tratamiento en el diámetro de los nódulos medidos por ETV. El grosor endometrial no se vio afectado por el tratamiento. La extensión de la enfermedad durante la cirugía, el aspecto macroscópico de la EDM (vascularización y esclerosis), la duración de la intervención y el estudio patológico de rutina tampoco mostraron diferencias significativas entre ambos grupos. Luego de la cirugía, el dolor disminuyó a menos del 10% del basal en ambos grupos, altamente significativo

(p < 0.001), pero no se obtuvieron diferencias entre el grupo placebo y el de infliximab.

Con respecto a los efectos adversos, una paciente presentó tonsilitis, otra tuvo una reacción local en el sitio de la infusión y otra presentó leucemia aguda 4 meses después de la última dosis de infliximab. Dos pacientes del grupo de infliximab, que no utilizaron método anticonceptivo, quedaron embarazadas a las 6 y 10 semanas de la cirugía, respectivamente, una tuvo un aborto espontáneo a las 10 semanas y la otra, un bebé sano en término.

La ingesta de analgésicos fue mayor (p < 0.01) en el grupo que recibió infliximab y también fue mayor la dismenorrea (p < 0.001). El volumen del nódulo observado por ETV se correlacionó con la induración pelviana evaluada por el médico (p < 0.04), pero no con la estimación del dolor ni con la ingesta de analgésicos. Se halló una correlación inesperada entre el peso y la temperatura (p < 0.001), entre la temperatura y la dismenorrea (p < 0.001) y la dispareunia profunda (p < 0.001) y entre la frecuencia cardíaca y la estimación de dolor (p < 0.001).

Discusión

El efecto placebo observado fue inesperadamente alto y concordó con investigaciones previas en mujeres con dolor menos intenso. La ausencia de efecto del tratamiento en la induración pelviana confirmó que la acción sobre el dolor fue un efecto placebo y que la clínica permaneció objetiva. El efecto placebo puede explicarse por la percepción de la infusión intravenosa seguida de una observación minuciosa en el hospital. Además, los investigadores estaban convencidos de la eficacia del infliximab y pudieron haberla transmitido a las pacientes. Dos tercios de ellas manifestaron disminución del dolor > 50%.

La falta de eficacia del infliximab como tratamiento para la EDM asociada con dolor fue inesperada, debido a que se estimó que la inflamación es la principal causa de dolor en la EDM. Sin embargo, en el caso de dolor con EDM profunda, su fisiopatología puede ser diferente a la observada en las lesiones características. La inflamación puede ser más importante en la EDM peritoneal superficial, mientras que la invasión nerviosa o la compresión parecen ser más relevantes en el caso de lesiones profundas. La ausencia de efecto sobre el dolor concuerda con la ausencia de efecto durante la cirugía o luego del examen patológico de rutina. No obstante, los datos hallados deben ser analizados cuidadosamente debido al tamaño pequeño de la muestra en estudio y a que algunos hallazgos fueron interesantes. No se halló correlación entre el tamaño de los nódulos y la estimación del dolor, la dismenorrea se asoció de manera negativa con la edad y con la edad de la menarca, pero sí hubo una relación sistemática del dolor con la temperatura, la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

Los autores tuvieron en cuenta la posibilidad teórica de que el efecto del infliximab sobre el sistema inmunitario pudiera aumentar las complicaciones luego de la cirugía, pero las investigaciones previas en pacientes con enfermedad de Crohn concluyeron que el uso de infliximab, esteroides o inmunomoduladores, antes de la cirugía abdominal, no aumenta el riesgo de complicaciones luego de la intervención. Los investigadores del presente estudio no hallaron diferencias en las complicaciones luego de la cirugía entre ambos grupos.

Dado que sólo se incluyeron mujeres con EDM profunda, aceptan la posibilidad de que el tratamiento con anti-FNT-alfa podría tener un efecto en otros tipos de EDM (enfermedad mínima con componente inflamatorio importante), pero, en este caso, advierten que no están convencidos de que el beneficio potencial de este tratamiento supere el riesgo de los efectos adversos graves, el alto costo de las drogas y los problemas éticos asociados si no se trata quirúrgicamente la enfermedad mínima al momento del diagnóstico. Este estudio confirmó la eficacia de la exéresis quirúrgica de la EDM profunda sobre el dolor.

En conclusión, el infliximab parece no tener importantes efectos beneficiosos sobre el dolor asociado con EDM profunda. Los autores observaron un efecto placebo del 25% al 50% en los dos tercios de las mujeres, que reafirmó la importancia de realizar estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo cuando se evalúen nuevos tratamientos contra el dolor. La eficacia de la exéresis quirúrgica sobre el dolor y la seguridad del infliximab en el período previo a la cirugía fueron confirmadas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología