Revisión sobre Biomarcadores para la Detección Temprana del Cáncer de Mama

• AUTOR: Levenson VV
• TITULO ORIGINAL: Biomarkers for Early Detection of Breast Cancer: What, When, and Where?
• CITA: BBA General Subjects 1770(6):847-856, Jun 2007
• MICRO: Los biomarcadores basados en autoanticuerpos y la metilación del ADN parecen ser los más interesantes para la detección precoz del cáncer de mama en el futuro. El tercer biomarcador potencial son los péptidos tumorales pero aún debe determinarse un perfil peptídico específico para cáncer de mama.

Introducción

La detección temprana de cáncer de mama (CM) reduce el sufrimiento no sólo de los pacientes y sus allegados sino también de la sociedad, así como los costos. Cuando el cáncer se detecta en forma temprana, los pacientes viven más tiempo y requieren tratamiento menos extenso que aquellos con cáncer más avanzado. Los datos del programa Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) del National Cancer Institute sugieren que la detección temprana del cáncer aún depende de cuán perceptible es el tumor. La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con cáncer de piel se aproxima a 95%, varía entre 75% y 90% para pacientes con cáncer de mama pero es de 15% y 6% para cáncer de pulmón y de páncreas. Las diferencias en la evolución de cánceres en sitios visibles y en órganos internos indican la frecuencia con la que la detección del tumor depende de la inspección directa o de técnicas de imagen (mamografía en el CM). Los mejores resultados clínicos asociados con la detección temprana destacan la necesidad de un beneficio potencial de técnicas más sensibles para lograrla.

Biomarcadores

La detección del cáncer se basa en considerar que ciertas características del tumor son diferentes del tejido normal y que pueden verse o medirse como biomarcadores de tumorogénesis. Los biomarcadores apropiados pueden definir riesgos e identificar los estadios tempranos del desarrollo tumoral, ayudar en la detección y diagnóstico tumoral, verificar la clasificación de pacientes para el tratamiento, predecir los resultados de una enfermedad y ayudar en la vigilancia para la recurrencia del trastorno. En la mayoría de los casos, diferentes biomarcadores probablemente serán importantes para distintas tareas; por ejemplo, CA125 es un biomarcador sérico útil para la evaluación de pacientes con cáncer de ovario y quizá para la predicción de la respuesta del paciente a la terapia, pero cuenta con sensibilidad insuficiente para el diagnóstico. El antígeno prostático específico se ha empleado con eficacia tanto para la detección temprana del cáncer de próstata como para la evaluación de la recaída luego de la cirugía.

Biomarcadores para detección temprana

La detección temprana del cáncer debe descubrir tumores en individuos asintomáticos, de manera que la prueba específica para el tumor ascienda al nivel de prueba de rastreo. En poblaciones asintomáticas, la detección temprana requiere de un procedimiento no invasivo o mínimamente invasivo. Además, una prueba de rastreo óptima debe detectar cáncer en diferentes órganos y establecer el sitio de formación del tumor. Una prueba eficaz debe descartar factores de confusión no tumorales en el mismo órgano o tejido y operar a nivel de diagnóstico diferencial, además de ser independiente del observador, con mediciones objetivas de biomarcadores de enfermedad. Por último, la prueba de rastreo debe ser lo suficientemente específica para producir un límite aceptable de resultados falsos positivos, de acuerdo con la prevalencia de la enfermedad en la población.

Técnicas de diagnóstico actualmente disponibles

Con la detección de carcinoma ductal in situ con una sensibilidad de 67.8% y una especificidad de 75%, la mamografía establece un estándar de método de detección de cáncer. Aun así, la precisión de la detección se ve influenciada por diferentes factores, como la densidad del tejido mamario. Para mujeres con mamas densas, la sensibilidad de la mamografía es baja (45% a 55%) y es aún menor en mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal (25%). Además, la evaluación de las mamografías es muy subjetiva. Por último, la detección tumoral mediante diagnóstico por imágenes depende de la presencia de cierto volumen de células tumorales en una localización específica, y pasará por alto un tumor de menores dimensiones o difuso, no concentrado en un sitio determinado. Estas limitaciones de la mamografía indican que no cumple con los requerimientos de una prueba de detección temprana; esto es, la identificación del cáncer sólo en la mama y no a nivel corporal total, la falta de identificación del cáncer en tejido mamario denso, su interpretación subjetiva, su tendencia a menor sensibilidad y mayor número de falsos positivos en mujeres con mamas densas. Una de las ventajas más importantes de la mamografía reside en sus costos relativamente bajos y la simplicidad, lo que permite el rastreo amplio de la población.

La detección de CM puede realizarse mediante el examen directo de la citomorfología de células exfoliadas y el análisis molecular de biomarcadores tumorales en líquido aspirado del pezón o en lavaje ductal. La prueba de citomorfología depende de la interpretación subjetiva por parte de un patólogo entrenado, mientras que la detección mediante biomarcadores es independiente del observador.

Los biomarcadores diagnósticos indirectos de la sangre pueden ofrecer el mejor potencial para empleo en rastreo de cáncer en la población. La sangre es la sustancia que interactúa con cada célula del cuerpo e integra todos los metabolitos en un sistema único. Las células tumorales, los antígenos tumorales específicos, los autoantígenos, el ADN y ARN tumorales pueden recuperarse de la sangre, por lo que puede ser un medio para una prueba de rastreo exhaustiva para detectar cualquier tipo de tumor, en caso de encontrarse disponible la prueba correcta.

Varias clases de moléculas biológicas han sido evaluadas como potenciales biomarcadores del CM: lípidos, carbohidratos, poliaminas, proteínas y ADN.

Respecto de las proteínas, el antígeno carcinoembrionario (ACE) fue uno de los primeros antígenos tumorales identificados, mediante radioinmunoanálisis o enzimoinmunoanálisis por adsorción. El valor clínico de la detección de ACE se ve limitado por una alta tasa de falsos positivos en poblaciones sanas y por baja sensibilidad y especificidad diagnóstica. El nivel elevado de ACE no es específico para CM, dado que el ACE puede hallarse en diferentes tipos de neoplasias. En tumores de mama, el ACE es más prevalerte en carcinomas ductales que lobulares. Además, este antígeno se encontró en pacientes con carcinoma ductal in situ, lo que sugiere que es un marcador temprano del proceso tumorogénico.

Las glicoproteínas de la familia MUC se han empleado para varias pruebas de detección del cáncer. Las mucinas son componentes de las uniones intercelulares en la mama y median la transducción de la señal iniciada por ICAM-1. Las pruebas basadas en MUC 1 (CA 15.3 y CA 27.29) y MUC16 (CA1 125) son probablemente las más conocidas, aunque la última se emplea con mayor frecuencia para el cáncer de ovario que para el de mama. Las citoqueratinas 8, 18 y 19 también han sido evaluadas como marcadores de cáncer; su baja sensibilidad hace que su empleo resulte problemático. La espectrometría de masa combinada con las técnicas de separación cromatográfica ha revelado varios biomarcadores séricos potenciales, incluso las proteínas del shock térmico HSP27 y el regulador transcripcional 14-3-3 sigma y los derivados del componente C3a del complemento. Una vez validados, estos biomarcadores podrían convertirse en herramientas útiles para la detección de CM.

El empleo de autoanticuerpos específicos para cáncer para el diagnóstico de esta enfermedad presenta varias ventajas, como su origen temprano, los métodos generales para su análisis y el potencial para el análisis de alto rendimiento.

El ADN plasmático libre (ADNpl) se encuentra presente en individuos sanos en una concentración de 10 ng/ml. Este nivel puede fluctuar 50 veces en 24 a 30 horas, lo que explica la escasa eficacia de su empleo para el diagnóstico. El ADNpl fetal puede detectarse en la circulación de las mujeres embarazadas desde el día 30 de gestación. Tanto el ADNpl materno como el fetal aumentan en la circulación materna en ciertas patologías y las fluctuaciones son independientes entre sí. Dado que los marcadores fetales suelen hallarse en células tumorales, el ADNpl fetal puede representar un biomarcador único para la detección temprana de CM en las mujeres no embarazadas.

El análisis del ADNpl para la detección de CM puede realizarse mediante la medición de modificaciones genéticas y epigenéticas. Evron y colaboradores iniciaron los análisis epigenéticos de la metilación del ADN para la detección temprana de CM. Además de detectar la metilación específica de cáncer en pacientes con carcinoma ductal in situ (CDIS), estos investigadores hallaron metilación anormal en células de algunas mujeres sanas que posteriormente presentaron CM. Estos resultados aportaron las primeras pruebas de que la metilación del ADN puede ser empleada para la detección de cáncer en individuos asintomáticos con mamografías no sospechosas y examen normal de mama.

La metilación en el CDIS difiere de la observada en la mama sana. Recientemente se ha comunicado la detección de CM mediante un perfil de metilación de ADN específico en ADNpl. Cuando se midió en APC, GSTP1, RAR-beta2 y rassf1a con ADN de tejidos y plasma, la metilación de ADN aumentó con la progresión tumoral.

Para confirmar que una prueba de detección precisa basada en la metilación del ADN puede realizarse para el carcinoma ductal, los autores emplearon muestras de tejido de hiperplasia ductal atípica, CDIS y carcinoma ductal invasor. Cuando se comparó con tejido mamario sano, la metilación de 20 promotores fue sustancialmente diferente, por lo que el perfil resultante identificó muestras anormales con una sensibilidad de 70% a 87% y especificidad de 73% a 95%. Si se considera que la prueba requiere de no más de 1 ng de ADN, se emplea actualmente con ADNpl para generar un perfil diagnóstico para aplicación clínica.

Conclusiones

Actualmente, los biomarcadores basados en autoanticuerpos y la metilación del ADN parecen ser los más interesantes para el futuro. El tercer biomarcador potencial son los péptidos tumorales pero aún debe determinarse un perfil peptídico específico para CM.

Especialidad: Bibliografía - Oncología