La Profilaxis con Fluoroquinolonas Reduce la Incidencia de Episodios Febriles y de Infecciones en Pacientes con Neutropenia

• AUTOR: Bucaneve G, Castagnola E, Menichetti F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Quinolone Prophylaxis for Bacterial Infections in Afebrile High Risk Neutropenic Patients
• CITA: European Journal of Cancer Supplements 5(2):5-12, Jul 2007
• MICRO : La administración profiláctica de fluoroquinolonas reduce la incidencia de complicaciones en pacientes con cáncer y neutropenia, sobre todo en aquellos con neoplasias hematológicas y en los sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos.

Introducción

Las fluoroquinolonas son los antibióticos más evaluados en los trabajos clínicos recientes de profilaxis antibacteriana en pacientes con cáncer y neutropenia. Aunque los resultados en conjunto indicarían que son más útiles que la asociación trimetoprima más sulfametoxazol (TMP/SMZ) u otros fármacos en la prevención de infecciones en pacientes con tumores oncohematológicos, la información todavía no es del todo convincente.

Los trabajos aleatorizados que se realizaron antes de 2005 no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos y los resultados no son confiables porque no se utilizaron los parámetros adecuados de evaluación. Asimismo, estos estudios no permiten identificar cuáles son los pacientes con mayor posibilidad de beneficiarse con la profilaxis antibacteriana. Por otro lado, algunos grupos cuestionan el uso de fluoroquinolonas por la posibilidad de aparición de resistencia. En este artículo, los autores efectuaron una revisión sistemática de la bibliografía con la finalidad de establecer con mayor exactitud la utilidad de las fluoroquinolonas en la profilaxis de pacientes con leucemia aguda y neutropenia.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda en la Cochrane Library hasta septiembre de 2005 y en MEDLINE desde 1980 hasta septiembre de 2005. También se evaluaron resúmenes presentados en distintos congresos de hematología, oncología e infectología. Se incluyeron trabajos aleatorizados y controlados realizados en enfermos con cáncer y con neutropenia que compararon el efecto de la profilaxis con una fluoroquinolona respecto del placebo. Los parámetros de evaluación incluyeron el número de episodios febriles, de infecciones confirmadas, de infecciones por gérmenes grampositivos y gramnegativos y la mortalidad relacionada con la infección o por cualquier causa. También se tuvo en cuenta la aparición de resistencia después de la administración de fluoroquinolonas. Se analizaron 19 estudios clínicos y 4 metaanálisis. Sin embargo, se consideró que la información brindada por 2 amplios estudios clínicos y por el metaanálisis de Gafter-Gvili y colaboradores es esencial.

Resultados

La mayoría de las investigaciones analizadas se llevaron a cabo en pacientes con neoplasias hematológicas, por lo general leucemia aguda. Sólo 5 estudios incluyeron enfermos con tumores sólidos o linfomas. La ciprofloxacina fue la fluoroquinolona más utilizada; con menor frecuencia se indicaron norfloxacina, enoxacina, pefloxacina y ofloxacina. En 2 amplios estudios a doble ciego, controlados con placebo, publicados en 2005, se utilizó levofloxacina. El trabajo GIMEMA abarcó pacientes con leucemia aguda, con tumores sólidos o con linfomas sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos.

El número de episodios febriles que requirieron tratamiento empírico con antibióticos se redujo significativamente en los enfermos que recibieron fluoroquinolonas en forma profiláctica. Por ejemplo, en el metaanálisis de Gafter-Gvili y colaboradores en 1 409 pacientes (la mayoría con neoplasias hematológicas), la profilaxis con fluoroquinolonas redujo un 33% la frecuencia de episodios febriles. En el estudio GIMEMA se obtuvieron los mismos resultados. En pacientes con leucemia aguda, el número necesario a tratar a fin de evitar un episodio febril fue de 5.

En los enfermos con leucemia aguda sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos las infecciones bacterianas confirmadas fueron responsables del 30% a 40% de todos los episodios febriles. La septicemia, presente en más del 30% de los enfermos, fue la infección documentada con más frecuencia. La profilaxis con fluoroquinolonas también redujo la incidencia de infecciones bacterianas, según los resultados de todos los metaanálisis. La reducción fue cercana al 50%.

Las infecciones por gérmenes gramnegativos fueron responsables de aproximadamente el 10% del total de los episodios febriles en enfermos con leucemia aguda o con trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las bacterias más comunes fueron E. coli y P. aeruginosa. Todos los trabajos efectuados en pacientes neutropénicos revelaron una disminución de la tasa de infecciones por patógenos gramnegativos en asociación con el uso preventivo de fluoroquinolonas. En el metaanálisis de Gafter-Gvili, la reducción fue de un 30%. En los pacientes con leucemia aguda o con trasplante de precursores hematopoyéticos, la profilaxis con levofloxacina redujo el riesgo relativo (RR) de septicemia en aproximadamente un 70%; el efecto pareció obedecer fundamentalmente a la disminución de las infecciones por E. coli.

En el trabajo GIMEMA, que abarcó enfermos neutropénicos con leucemia aguda, las infecciones por bacterias grampositivas fueron la causa de aproximadamente un 15% del total de los episodios febriles. Los gérmenes más comunes fueron estafilococos y estreptococos (12% y 3%, respectivamente). Entre los estafilococos, predominaron las especies resistentes a la meticilina. En los enfermos con leucemia aguda o sometidos a trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos, el uso de levofloxacina se asoció con una reducción significativa del riesgo de infecciones por bacterias grampositivas (reducción del RR en alrededor de un 50%). Lo mismo sucedió cuando se analizó el subgrupo de septicemias (RR de 0.67, p = 0.06). Al igual que en el trabajo anterior, el efecto sobre las infecciones por gérmenes grampositivos fue atribuible sobre todo a la disminución de infecciones ocasionadas por estreptococos y estafilococos susceptibles a las fluoroquinolonas. Nueve de los 17 estudios incluidos en el metaanálisis utilizaron fluoroquinolonas de amplio espectro; por ejemplo, ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina. Asimismo, se constató una reducción de las infecciones por gérmenes grampositivos en los trabajos en los que se utilizaron beta-lactámicos, macrólidos, rifampicina o glucopéptidos en combinación con fluoroquinolonas. Empero, la revisión sistemática realizada por Cruciani y colaboradores no encontró que estos antibióticos se asociaran con un beneficio neto en cuanto a morbimortalidad. Además, su uso se acompañó por mayor toxicidad. Por este motivo, los autores llegaron a la conclusión de que no es necesario agregar antibióticos específicos para bacterias grampositivas a la profilaxis con fluoroquinolonas.

El metaanálisis de Gafter-Gvili basado en 14 de los 17 trabajos realizados antes de 2005 y que incluyeron 1 244 enfermos neutropénicos con cáncer mostró que la profilaxis con fluoroquinolonas reduce significativamente la mortalidad global (reducción del RR de 48%) y la ocasionada por infecciones (reducción del RR del 68%); este efecto se confirmó en el metaanálisis efectuado por van Wetering y colaboradores (reducción del RR del 49%). Asimismo, otro metaanálisis realizado en 1 530 enfermos con leucemia aguda y trasplante de precursores hematopoyéticos mostró que las fluoroquinolonas reducen la mortalidad por cualquier causa (RR de 0.67). En el estudio GIMEMA, entre los pacientes tratados con levofloxacina, el número de muertes fue inferior al observado en el grupo que recibió placebo (RR de 0.54).

Aparición de resistencia

Una de las mayores preocupaciones en relación con el uso profiláctico de fluoroquinolonas es la aparición de bacterias resistentes; por ejemplo, S. aureus resistente a la meticilina, Pseudomonas y E. coli. La frecuencia de este fenómeno difirió de un trabajo a otro. Así, en el metaanálisis de Gafter-Gvili, la incidencia de infecciones por bacterias resistentes a las fluoroquinolonas fue del 5%, menor que la observada en los enfermos que recibieron TMP/SMZ. En otro estudio similar, la incidencia global de infecciones por gérmenes gramnegativos y grampositivos resistentes a las quinolonas fue del 3% y 9.4%, respectivamente. En el estudio GIMEMA, la prevalencia de bacterias grampositivas y gramnegativas resistentes a la levofloxacina fue de 9% y 3%. La información en conjunto de los estudios en los que se utilizaron fluoroquinolonas en forma preventiva sugiere que el aumento de la resistencia refleja la presión de los antibióticos sobre la flora endógena y no la diseminación de cepas resistentes a estos fármacos en la población general. De hecho, la resistencia a las fluoroquinolonas es un fenómeno multiclonal y reversible, y no parece afectar de manera significativa la evolución clínica.

En los pacientes con cáncer y con neutropenia no existen indicios de que el uso profiláctico de fluoroquinolonas genere un cambio en el patrón de infecciones; tampoco parece asociarse con un aumento significativo del riesgo de infecciones por hongos. La información señala que el beneficio obtenible con el uso de la profilaxis con fluoroquinolonas supera el riesgo eventual de aparición de resistencia. Aun así, parece apropiado el control cuidadoso para detectar esta posibilidad.

Otros puntos de evaluación. Resultados del cuestionario en Europa en relación con la profilaxis antibacteriana en pacientes neutropénicos

En el estudio GIMEMA se comprobó una reducción en el uso de la terapia empírica antibacteriana y de los costos. El 61% de los profesionales europeos que respondieron al cuestionario refirieron el uso de profilaxis antibacteriana en la prevención de infecciones en pacientes neutropénicos con cáncer. La ciprofloxacina y la levofloxacina fueron los más utilizados, mientras que sólo una minoría empleó TMP/SMZ. La profilaxis parece más frecuente en los pacientes sometidos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos en comparación con los sujetos con leucemia aguda (83% y 69%, respectivamente). La mayoría de los especialistas comienzan la profilaxis antibacteriana antes de que aparezca neutropenia y la continúan hasta que desaparece el trastorno hematológico o hasta que aparece fiebre y se inicia el tratamiento antibacteriano empírico con antibióticos de amplio espectro.

Motivos para utilizar profilaxis. Conclusión

La prevención de infecciones por gérmenes gramnegativos (25%) es la principal razón para administrar antibióticos en forma profiláctica; en segundo lugar, esta conducta tiene por objetivo evitar las complicaciones infecciosas graves y la septicemia.

En pacientes de alto riesgo, por ejemplo en los enfermos con neutropenia que probablemente durará más de 7 días (sobre todo los sujetos con leucemia aguda y los enfermos sometidos a trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos), la profilaxis con fluoroquinolonas reduce la mortalidad global y por infecciones, la incidencia de episodios febriles, las infecciones bacterianas y el uso empírico de otros antibióticos.

Recomendaciones

En la mayoría de los trabajos se utilizaron ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina. La levofloxacina se empleó en los 2 estudios más amplios realizados hasta la fecha; en conjunto, los resultados indican que la ciprofloxacina y la levofloxacina son los agentes de elección. Un estudio demostró que la ciprofloxacina es superior a la levofloxacina contra especies de Pseudomonas. La ofloxacina se prescribió con menor frecuencia que la ciprofloxacina. La levofloxacina se ha indicado en dosis de 500 mg por día, mientras que los restantes fármacos se utilizaron en dosis muy variables: ciprofloxacina entre 500 y 1 500 mg por día, ofloxacina entre 400 y 800 mg por día y norfloxacina en dosis de 400 a 800 mg diarios.

La información sugiere que la profilaxis debe comenzarse y continuarse mientras el paciente está neutropénico o hasta que se inicia el tratamiento antibacteriano empírico por fiebre. Cabe destacar que la profilaxis con ciprofloxacina en el contexto del tratamiento con ciclofosfamida es un factor de riesgo de recaída de la neoplasia hematológica en enfermos sometidos a trasplante alogénico de médula ósea; por lo tanto, el antibiótico debería indicarse 24 a 48 horas después del inicio de la terapia con dosis altas de ciclofosfamida.

Especialidad: Bibliografía - Oncología