La Profilaxis Antifúngica Primaria es Eficaz en Pacientes con Leucemia Aguda o con Síndromes Mielodisplásicos

• AUTOR: Maertens JA, Frère P, Cornely OA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Primary Antifungal Prophylaxis in Leukaemia Patients
• CITA: European Journal of Cancer Supplements 5(2):43-48, Jul 2007
• MICRO: Los pacientes con leucemia aguda o con síndromes mielodisplásicos sometidos a quimioterapia o a trasplante de precursores hematopoyéticos están expuestos a mayor riesgo de presentar infecciones fúngicas invasivas.

Introducción

La incidencia de infecciones micóticas aumenta considerablemente en los pacientes con leucemia aguda (LA) tratados con inmunosupresores y en aquellos sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos (TPHP). Sin embargo, el diagnóstico de estas infecciones suele ser tardío, por lo que el tratamiento casi siempre es ineficaz y la mortalidad, alta.

Las manifestaciones clínicas de las infecciones fúngicas son inespecíficas y la identificación del agente responsable suele ser difícil; por estos motivos suele recomendarse la profilaxis antifúngica primaria (PAFP); los resultados de esta estrategia no son, todavía, categóricos. En esta oportunidad, los autores establecen recomendaciones específicas para el tratamiento de esta población.

Métodos

Las recomendaciones de la European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) sobre la PAFP se basan en una revisión de los trabajos publicados en inglés con una metodología predefinida. Muchos estudios fueron de observación o utilizaron para la comparación controles históricos; es inevitable, entonces, que tengan un sesgo considerable. Por lo tanto, para determinar la eficacia del tratamiento se seleccionaron preferentemente investigaciones aleatorizadas y prospectivas.

El riesgo de adquirir una infección invasiva por hongos varía según la población evaluada. Los pacientes sometidos a TPHP alogénico con enfermedad del injerto contra el huésped y aquellos con leucemia en recidiva presentan más riesgo que los sujetos con otras neoplasias hematológicas. No obstante, los individuos de más riesgo no suelen estar bien representados en los estudios. Los objetivos principales de la PAFP son reducir las infecciones por hongos y mejorar la supervivencia sin infecciones micóticas y la supervivencia total; sin embargo, en los estudios suelen utilizarse parámetros de evaluación sustitutos, entre ellos, influencia de la PAFP en la fiebre persistente, en el uso de terapia empírica antifúngica y en la mortalidad atribuible a infecciones micóticas. Para la creación de las recomendaciones también se tuvieron en cuenta otras variables: frecuencia de efectos adversos, perfil de interacción farmacológica, adhesión del paciente al tratamiento y calidad de vida.

Resultados

El 87% de los 38 investigadores que completaron el cuestionario refirieron utilizar profilaxis antifúngica: el 85% en pacientes con TPHP alogénico y el 63% en sujetos con TPHP autólogo y con LA. En el primer grupo, la duración de la profilaxis fue muy variable: algunos grupos sólo la indicaron en la fase neutropénica, mientras que otros la utilizaron hasta que se produjo la remisión de la enfermedad del injerto contra el huésped. La prevención de infecciones micóticas superficiales e invasivas fue el objetivo principal de la PAFP. También se intentó reducir la mortalidad.

Los autores recuerdan que los pacientes con leucemia representan un grupo heterogéneo según la enfermedad subyacente (aguda o crónica), la intensidad de la terapia y el riesgo de presentar infecciones oportunistas. Sin embargo, en la actualidad, los pacientes con mayor posibilidad de beneficiarse a partir de la PAFP son aquellos en los que se estima una incidencia de infecciones micóticas invasivas de por lo menos un 10%. Esta población abarca pacientes con LA, enfermos sometidos a TPHP (alogénico > autólogo) y sujetos de riesgo alto con síndromes mielodisplásicos. Por lo tanto, las recomendaciones establecidas por los autores sólo son aplicables a este grupo de pacientes.

Azoles

Fluconazol. Es un fármaco útil por sus efectos sistémicos, su fácil administración y su buen perfil de tolerancia. El uso de este antimicótico comenzó en la década del 90 y en la actualidad es ampliamente indicado. El fluconazol reduce en forma significativa la incidencia de infecciones micóticas y la mortalidad global en los pacientes con TPHP; sin embargo, también se lo emplea en enfermos tratados con quimioterapia intensiva por LA y por síndromes mielodisplásicos. En un metaanálisis se constató que la profilaxis con fluconazol disminuye el uso de terapia antifúngica por vía parenteral, la frecuencia de infecciones superficiales e invasivas por Candida y la mortalidad asociada por infecciones por hongos. Asimismo, la profilaxis con fluconazol reduce la mortalidad global en los pacientes con neutropenia prolongada y en los sujetos sometidos a TPHP. Se recomienda una dosis diaria de 400 mg, aunque algunos trabajos sugirieron que dosis más bajas (50 a 200 mg) serían eficaces en la profilaxis de las infecciones micóticas durante la quimioterapia de inducción. El fluconazol no es eficaz contra C. krusei; frente a algunas cepas de C. glabrata, la eficacia depende de la dosis. La información en conjunto permite establecer la recomendación del uso de fluconazol (en dosis de 400 mg por día) en pacientes sometidos a TPHP alogénico y de fluconazol en dosis de 50 a 200 mg en los sometidos a trasplante autólogo o en enfermos con LA.

Itraconazol. Tiene un amplio espectro de acción; es eficaz, entre otros, contra especies de Aspergillus. Sin embargo, en trabajos controlados, la administración de cápsulas de 200 a 400 mg por día no se asoció con diferencias en la eficacia en comparación con el fluconazol en dosis de 100 mg diarios. El itraconazol en solución oral se asocia con mayor biodisponibilidad. Aunque algunos trabajos confirmaron su utilidad cuando se lo usó en forma profiláctica, ningún estudio demostró de modo categórico una reducción del número de infecciones por Aspergillus ni mejoría en la supervivencia sin infección por hongos. Sin embargo, un metaanálisis reciente señaló que la solución oral de itraconazol en dosis de por lo menos 400 mg por día evita las infecciones micóticas invasivas (como la aspergilosis) y reduce la mortalidad asociada con ellas.

Dos estudios abiertos compararon la eficacia del itraconazol por vía intravenosa (200 mg) seguido de itraconazol en solución (200 mg 2 veces por día) respecto de 400 mg diarios de fluconazol por vía oral o intravenosa. Ambos trabajos abarcaron pacientes sometidos a TPHP alogénico y demostraron la superioridad del itraconazol en la prevención de las infecciones invasivas. Sin embargo, las características metodológicas de los estudios en referencia complican la interpretación de los resultados. Además, en un estudio se detectó toxicidad hepática significativa cuando el antimicótico se usó junto con ciclofosfamida. Los autores recomiendan el uso de itraconazol (200 mg por día por vía intravenosa seguido de la terapia con la solución oral) en pacientes con TPHP alogénico; en sujetos con TPHP autólogo y con LA se recomienda la solución oral en dosis de 2.5 mg/kg, 2 veces por día. En cualquier caso es adecuado controlar la concentración del fármaco.

Anfotericina B deoxicolato en aerosol

A diferencia de las infecciones por levaduras, las infecciones por hongos se transmiten esencialmente por vía respiratoria; de ahí la utilidad de anfotericina B deoxicolato en aerosol, que permitiría lograr concentraciones elevadas en las vías respiratorias. Sin embargo, el único trabajo al respecto no reveló diferencias sustanciales en la incidencia de aspergilosis pulmonar invasiva ni en la mortalidad global. Además, aproximadamente el 30% de los pacientes debió interrumpir el tratamiento en forma prematura por efectos adversos. Todavía no se sabe si el uso de preparados lipídicos de anfotericina B se asocia con mayor eficacia y tolerabilidad.

Dosis sistémicas bajas de anfotericina B deoxicolato. Preparados lipídicos de anfotericina B

La administración por vía intravenosa de dosis bajas de este fármaco (0.5 mg/kg/día a menos de 0.1 mg/kg/día) se asoció con disminución de la incidencia de infecciones invasivas y de la mortalidad asociada con el trasplante en sujetos sometidos a TPHP alogénico. Sin embargo, el trabajo no es concluyente porque en la comparación se utilizaron controles históricos y existieron importantes factores ambientales y pronósticos de confusión. Los 2 estudios a doble ciego y controlados con placebo que evaluaron el efecto de los preparados lipídicos de anfotericina B no brindaron resultados definitivos por problemas metodológicos.

Equinocandinas

Son eficaces contra Candida y Aspergillus. Las equinocandinas son agentes de baja toxicidad; no se metabolizan por el sistema enzimático citocromo P450, por lo que representan una opción interesante de terapia preventiva. En un estudio se comparó el efecto de la micafungina en dosis de 50 mg y del fluconazol en dosis de 400 mg, en la fase neutropénica del TPHP. La micafungina fue superior en eficacia en cuanto a la necesidad de tratamiento empírico, pero no en la mortalidad global. Las recomendaciones incluyen el uso de micafungina en dosis de 50 mg en pacientes con TPHP; para el resto de los pacientes no hay recomendaciones precisas.

Posaconazol

En un trabajo se comparó la eficacia del posaconazol en suspensión oral y de los azoles típicos durante la fase de inducción de la quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda o con síndromes mielodisplásicos. El estudio mostró una reducción significativa del número de infecciones fúngicas invasivas y un beneficio en la supervivencia sin infecciones micóticas a favor del posaconazol. En otra investigación, este fármaco no fue inferior al fluconazol. El posaconazol se asoció con una disminución significativa de las infecciones micóticas invasivas pero la supervivencia no mejoró. Por el momento se recomienda el uso de posaconazol durante la fase de inducción y durante la terapia inmunosupresora en pacientes con enfermedad del injerto contra el huésped aguda y crónica, después del TPHP alogénico.

Profilaxis antimicótica y cambios en la epidemiología de los hongos

Algunos trabajos motivaron preocupación por la posible aparición de resistencia y de selección de organismos naturalmente resistentes, con lo cual se generaría un cambio importante en la epidemiología de las infecciones por hongos. De hecho, la profilaxis con fluconazol indujo un aumento de 8 veces en la frecuencia de colonización por C. glabrata; asimismo, la exposición previa de los enfermos con cáncer a anfotericina B se acompañó por un incremento de la frecuencia de especies de Aspergillus no fumigatus. Por lo tanto, los autores consideran que los pacientes que reciben profilaxis antimicótica deben ser controlados muy rigurosamente para detectar cambios en la flora colonizante.

Duración de la profilaxis antifúngica

No existen recomendaciones firmes en este sentido. Sin embargo, la mayoría de los expertos considera que debería continuarse hasta que desaparezca la neutropenia. En sujetos sometidos a trasplante alogénico, la profilaxis debería continuar hasta el día +75 posterior al trasplante o hasta el final de la inmunosupresión.

Conclusión y perspectivas futuras

La eficacia de la PAFP debería evaluarse en trabajos controlados de buen diseño; sólo así podrán establecerse conclusiones firmes, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología