Eficacia de la Quimioterapia Potenciada por Cafeína en los Sarcomas de Tejidos Blandos

• AUTOR: Takeuchi A, Tsuchiya H, Tomita K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Caffeine-Potentiated Chemotherapy for Patients with High-Grade Soft Tissue Sarcoma: Long-Term Clinical Outcome
• CITA: Anticancer Research 27(5B):3489-3496, Sep 2007
• MICRO: La quimioterapia potenciada por cafeína produjo una respuesta radiológica favorable y una supervivencia global prolongada en los pacientes con sarcoma de tejido blando en todos los estadios.

Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son tumores malignos raros que derivan de tejidos mesenquimáticos. La quimioterapia con múltiples agentes mejoró la tasa de supervivencia y la función de los miembros en pacientes con ciertos tumores malignos mesenquimáticos como osteosarcoma o sarcoma de Ewing. Sin embargo, el papel preciso de la quimioterapia en el tratamiento de los STB permanece en discusión. En estudios previos se demostró que la quimioterapia potenciada por cafeína mejoró la supervivencia y aumentó la seguridad de la cirugía con preservación de las extremidades en el tratamiento de los STB de alto grado. La quimioterapia potenciada por cafeína se administra a pacientes con STB de alto grado desde 1989, debido a su capacidad para aumentar los efectos citocidas de las drogas antineoplásicas mediante un efecto inhibitorio sobre la reparación del ADN. El objetivo de este ensayo fue evaluar las tasas de supervivencia global y de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo en pacientes con STB de alto grado tratados con quimioterapia potenciada por cafeína.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio clínico, prospectivo, no aleatorizado para evaluar el tratamiento de los STB sin metástasis (estadios II y III) o con metástasis (estadio IV). En 98 pacientes se realizó quimioterapia preoperatoria entre julio de 1989 y agosto de 2005; 90 de ellos recibieron más de 2 ciclos de quimioterapia preoperatoria y se incorporaron al ensayo. La mediana de edad de los participantes fue de 44 años (rango 7-77 años), 53 eran hombres. Todos los pacientes tenían sarcomas de alto grado confirmados histológicamente. Veinticuatro sujetos se encontraban en el estadio IV de la enfermedad con metástasis pulmonares al momento del diagnóstico y las restantes 66 en estadios II y III sin metástasis. Setenta participantes tenían tumores primarios, mientras que los 20 restantes presentaban enfermedad local recurrente. Se elaboró un protocolo de quimioterapia potenciada por cafeína basado en los estudios in vitro e in vivo acerca de los efectos potenciadores de esta última sobre las drogas antineoplásicas. Diecinueve pacientes fueron tratados con el protocolo K1 con 2 a 5 ciclos de cisplatino intraarterial (120 mg/m² por 1 día) y cafeína (1.5 g/m²/día por 3 días en forma continua) a intervalos de 2 semanas entre junio de 1989 y diciembre de 1991. Veinte personas recibieron el protocolo K2 antes de la cirugía con 2 a 5 ciclos de cisplatino, cafeína y doxorrubicina a intervalos de 3 semanas entre enero de 1992 y diciembre de 1995. Diecinueve pacientes fueron asignados al protocolo K3 con 3 a 5 ciclos de quimioterapia intraarterial con cisplatino (120 mg/m² por 1 día), cafeína (1.5 g/m²/día por 3 días en forma continua) y doxorrubicina (30 mg/m²/día por 2 días) después de la radioterapia (2 Gy/día por 5 días) a intervalos de 3 semanas entre enero de 1996 y diciembre de 1998. Debido a los efectos adversos de la radioterapia (necrosis cutánea), 40 pacientes recibieron el protocolo K2 a partir de enero de 1999. Los niveles séricos de cafeína fueron evaluados a las 24, 48 y 72 horas después del comienzo de la infusión continua en dosis de 1.5 g/m²/día por 72 horas. Se calculó la tasa de infusión apropiada para evitar los efectos adversos graves en la fase final de ésta mediante el modelo de infusión constante de un compartimiento basado en los niveles séricos medidos a las 24 y 48 horas. Luego de la quimioterapia preoperatoria, se realizó cirugía conservadora (con preservación de los miembros) con márgenes amplios.

Cuando se documentó una buena respuesta a la quimioterapia con base en la disminución del tamaño del tumor en las imágenes de resonancia magnética, la desaparición de la tinción tumoral en los angiogramas o de la acumulación anormal en los centellogramas con talio 201, se empleó un margen quirúrgico marginal para preservar los haces neurovasculares y las estructuras importantes para la función como los ligamentos, tendones y músculos en casos seleccionados. Los participantes que lograron una respuesta radiológica se consideraron con respuesta clínica. Para la evaluación de la respuesta clínica a la quimioterapia potenciada por cafeína preoperatoria se siguieron los criterios para la valoración de la respuesta en los tumores sólidos (RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]): respuesta completa (RC) con desaparición de las lesiones blanco; respuesta parcial (RP) en los casos con disminución de al menos el 30% en la sumatoria del diámetro longitudinal de las lesiones blanco; progresión de la enfermedad cuando se observó al menos un 20% de aumento en esta sumatoria; enfermedad estable si no hubo una reducción suficiente de las lesiones para calificar a la respuesta como parcial ni un incremento suficiente como para calificar a la respuesta como progresión de la enfermedad. La respuesta histológica a la quimioterapia preoperatoria se evaluó por el sistema de grados: grado I (sin respuesta a la quimioterapia); grado II (50-90% de necrosis tumoral); grado III (> 90% de necrosis tumoral) y grado IV (sin evidencias de células tumorales viables).

En cuanto a la metodología estadística, se realizó el análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier y se comparó con la prueba de rango logarítmico. La supervivencia se definió como el lapso entre el ingreso al ensayo y la muerte o el último contacto. Las tasas de recurrencia tumoral local se determinaron a partir de la fecha de la cirugía. Las tasas de supervivencia libre de metástasis a distancia se determinaron a partir de la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante. Se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados

La respuesta clínica a la quimioterapia preoperatoria se evaluó en 83 pacientes elegibles. Nueve participantes (10.8%) mostraron una RC y 39 (47%) una RP. La tasa de respuesta clínica total fue del 57.8%. Se observó RC con los siguientes tipos histológicos: rabdomiosarcoma (n = 3), histiocitoma fibroso maligno y sarcoma de células claras (n = 2), leiomiosarcoma y liposarcoma (n = 1). Luego de la quimioterapia preoperatoria, se realizó cirugía conservadora (cirugía con preservación del miembro para las lesiones en las extremidades), excepto en un caso de angiosarcoma de la pierna. Si bien la administración de altas dosis de cafeína puede producir palpitaciones, náuseas e insomnio, estas complicaciones se resolvieron en la mayoría de los casos con el uso de tranquilizantes y no tuvieron influencia sobre los procedimientos quirúrgicos o los resultados clínicos.

Los márgenes quirúrgicos fueron amplios en 62 pacientes, marginales en 18 e intralesionales en 8. Dos participantes no fueron sometidos a cirugía, en un caso con metástasis pulmonares múltiples por un sarcoma de células claras con remisión completa del tumor luego de la quimioterapia y en el otro caso con metástasis pulmonares múltiples por un tumor maligno de las vainas de los nervios periféricos debido al estado clínico.

La respuesta histológica a la quimioterapia preoperatoria se evaluó en 81 de 88 pacientes sometidos a cirugía. La tasa de respuesta histológica fue del 42%. La respuesta histológica a la quimioterapia preoperatoria fue la siguiente: grado I en 26 casos (32.1%), grado II en 21 (25.9%), grado III en 21 (25.9%) y grado IV en 13 (16%).

Los pacientes que mostraron respuesta clínica o histológica se consideraron con respuesta objetiva a la quimioterapia preoperatoria. Un total de 53 sujetos (63.9%) respondieron a la quimioterapia potenciada por cafeína, en tanto que 30 no mostraron respuesta. Se observó recurrencia local en 17 de 88 participantes sometidos a excisión quirúrgica del tumor (19.3%, 14 pacientes en estadio II y III y 3 en estadio IV) durante el seguimiento. Doce sujetos se calificaron sin respuesta histológica en los estadios II y III y 1 con respuesta en estadio IV. Los períodos de supervivencia libres de recurrencia local para los pacientes con respuesta histológica (n = 25) en los estadios II y III fueron significativamente más prolongados que en aquellos que no respondieron (n = 34) (p = 0.004). Todos los pacientes que mostraron recurrencia local fueron sometidos a cirugía adicional. Nueve participantes permanecen con vida, 6 fallecieron debido a enfermedad metastásica y 2 por a otras causas.

Se produjeron metástasis a distancia en 5 pacientes en estadio II y en 16 en estadio III; 14 participantes fallecieron debido a enfermedad metastásica dentro de los 3 años. Once pacientes permanecen con vida luego de la extirpación de las metástasis. El período de supervivencia libre de metástasis a distancia para los sujetos con respuesta clínica (n = 38) en estadios II y III fue significativamente más prolongado que en aquellos que no respondieron (n = 21) (p = 0.034); la media de la supervivencia libre de metástasis fue de 123.3 meses (IC: 103.4-143.25 meses) versus 61.7 meses (IC: 43.28-80.15 meses) y la tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia estimada a 5 años fue del 75.5% versus 42.3%, respectivamente.

Los 90 pacientes elegibles en todos los estadios fueron incluidos en el análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier. Las tasas de supervivencia acumulativas fueron del 80.16% a los 5 años y 66.9% a los 10 años en los estadios II y III. En el estadio IV, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 15.5%. Hubo diferencias significativas en las tasas de supervivencia acumulativas entre los pacientes con respuesta clínica (n = 48) y aquellos sin respuesta (n = 53) para todos los estadios (p = 0.009), con una supervivencia global más prolongada para los que mostraron respuesta clínica en todos los estadios en comparación con aquellos sin respuesta.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron que la quimioterapia potenciada por cafeína produjo una respuesta radiológica favorable y una supervivencia prolongada en los pacientes con STB en estadios II y III. La respuesta radiológica fue predictiva de un mejor control del tumor a distancia en los estadios II y III y de la supervivencia global en todos los estadios. Es necesaria la realización de más investigaciones y ensayos clínicos (idealmente de tipo prospectivo y aleatorizado) para evaluar si la quimioterapia potenciada por cafeína contribuye a la mejoría en la tasa de supervivencia en los pacientes con STB de alto grado.

Especialidad: Bibliografía - Oncología