Analizan la Eficacia y la Toxicidad del Tratamiento con Antibióticos en los Pacientes Neutropénicos Febriles

• AUTOR: Drgona L, Paul M, Menichetti F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: The Need for Aminoglycosides in Combination with ß-Lactams for High-Risk, Febrile Neutropaenic Patients with Leukaemia
• CITA: European Journal of Cancer Supplements 5(2):13-22, Jul 2007
• MICRO: Dadas las condiciones actuales, resulta adecuada la utilización de beta lactámicos como tratamiento empírico en los pacientes neutropénicos febriles. El tratamiento combinado debe reservarse para casos de shock séptico, sepsis grave o cuando existe alta sospecha de infecciones por gramnegativos resistentes.

Introducción

El tratamiento empírico temprano con antibióticos de amplio espectro en los pacientes neutropénicos febriles ha reducido la mortalidad por infecciones causadas por bacilos gramnegativos. En los últimos años, se ha utilizado la combinación de beta lactámicos con actividad contra Pseudomonas y aminoglucósidos como tratamiento empírico de elección. La utilización del tratamiento combinado busca ampliar el espectro de actividad antibacteriana, favorecer la actividad sinérgica contra las bacterias gramnegativas (sobre todo Pseudomonas aeruginosa) y evitar la aparición de resistencia a los antibióticos. Múltiples estudios controlados y aleatorizados demostraron que la monoterapia con cefalosporinas de tercera y cuarta generación (ceftazidima, cefpiroma y cefepima), carbapenémicos (imipenem-cilastatina, meropenem) o penicilinas antipseudomónicas combinadas con un inhibidor de las beta lactamasas (piperacilina-tazobactam) son tratamientos con igual eficacia y menor ototoxicidad y nefrotoxicidad que la combinación de beta lactámicos con aminoglucósidos.

En los últimos años, el tratamiento de los pacientes oncológicos neutropénicos febriles se realizaba de manera uniforme. Progresivamente se reconoció que existen grupos con mayor y menor riesgo de presentar complicaciones infecciosas. Así, resulta de fundamental importancia reconocer a los pacientes que, siendo neutropénicos febriles, presentan características de bajo riesgo y, por lo tanto, pueden recibir tratamiento con antibióticos por vía oral. Por otra parte, aquellos de alto riesgo deben recibir tratamiento de amplio espectro por vía intravenosa. Los pacientes con leucemia, considerados en el desarrollo de la presente guía, son en todos los casos de alto riesgo.

La utilización de antibióticos de amplio espectro, la acción bactericida de los beta lactámicos y el aumento de la prevalencia de infecciones por grampositivos generan un nuevo debate sobre la necesidad de utilizar los aminoglucósidos en el tratamiento combinado.

El objetivo del presente artículo fue revisar la información que sustenta la utilización de aminoglucósidos para el tratamiento de los pacientes febriles con neutropenia.

Materiales y métodos

La búsqueda bibliográfica se realizó a través de MEDLINE e incluyó artículos desde 1980 hasta 2005, y la base de datos de la Cochrane Library, a partir del año 2005. También se utilizó la información de los resúmenes de los congresos anuales de la American Society of Haematology, la International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, la American Society of Clinical Oncology y la European Bone Marrow Transplantation.

Fueron incluidos todos los estudios controlados y los metanálisis que compararon la monoterapia con beta lactámicos y el tratamiento combinado con beta lactámicos más aminoglucósidos en pacientes adultos neutropénicos con leucemia aguda. También fueron considerados los estudios controlados y aleatorizados y los metanálisis que compararon la eficacia del tratamiento con aminoglucósidos en una dosis o en varias dosis diarias en pacientes neutropénicos.

Los objetivos principales fueron identificar la mortalidad general, la tasa de fracasos en el tratamiento, la incidencia de efectos adversos y la mortalidad por las infecciones.

Resultados

El 71% de los expertos de la European Conference on Infections in Leukemic Patients, al responder un cuestionario sobre el tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles, prefirió utilizar monoterapia antibiótica, en un 30% meropenem-imipenem y en un 21%, piperacilina-tazobactam. Menos de un tercio seleccionó la combinación de beta lactámicos/aminoglucósidos para el tratamiento empírico inicial. El 29% señaló que asociaría un aminoglucósido al tratamiento en caso de sepsis grave; el 26%, ante la sospecha de infecciones causadas por gramnegativos resistentes o P. aeruginosa; el 10%, en infecciones secundarias y el 5% en neumonías.

Dentro de los aminoglucósidos, el 69% seleccionó la amikacina y el 19%, la gentamicina. La duración de los tratamientos fue muy variable: entre 1 y 14 días, o incluso hasta la recuperación de la neutropenia.

Se seleccionaron 75 ensayos controlados aleatorizados y 2 metanálisis que compararon la monoterapia con beta lactámicos y el tratamiento combinado de beta lactámicos con aminoglucósidos en el tratamiento de los pacientes neutropénicos febriles. Los 2 metanálisis incluyeron 66 de los 75 trabajos evaluados.

El metanálisis realizado por Paul y colaboradores es una revisión de la Cochrane Library del año 2002. Incluyó a 7 642 pacientes, 1 874 con diagnóstico confirmado de bacteriemia, en un 12% por gérmenes gramnegativos, y menos del 2% por P. aeruginosa. La mortalidad global fue del 6.2%, sin diferencias en este aspecto entre el tratamiento con un solo fármaco y el combinado. La tasa de fracasos terapéuticos no mostró diferencias significativas entre la monoterapia y la terapia combinada. Por el contrario, se obtuvieron resultados favorables en relación con una menor mortalidad por infecciones para el grupo tratado con monoterapia. La tasa de sobreinfecciones bacterianas resultó similar en ambos grupos. El grupo de tratamiento combinado presentó mayor incidencia de efectos adversos.

El otro metanálisis, realizado por Furno y colaboradores, incluyó 29 estudios controlados y aleatorizados, 4 795 episodios febriles, de los cuales 1 029 se asociaron con bacteriemia. No se encontraron diferencias en la incidencia de fracaso en el tratamiento, pero sí una leve tendencia favorable al tratamiento con monoterapia en pacientes mayores de 14 años y con episodios de bacteriemia.

De la revisión de la bibliografía, señalan los autores, se concluye que la utilización del tratamiento con un solo antibiótico tiene la misma eficacia y menor toxicidad que el tratamiento combinado.

Ocho estudios aleatorizados compararon la eficacia de utilizar los aminoglucósidos en una única dosis o en 3 dosis diarias en los pacientes neutropénicos febriles. El tratamiento con aminoglucósidos en monoterapia mostró la misma eficacia y una leve menor nefrotoxicidad que el uso de dosis múltiples en pacientes neutropénicos y no neutropénicos febriles.

La Infectious Disease Society of America (2002) y el Infectious Disease Working Party of the German Society of Haematology and Oncology (2003) consideraron que el tratamiento con un solo fármaco adecuado presentaba la misma eficacia que el tratamiento combinado en episodios no complicados de neutropenia febril. Las normas del National Comprehensive Cancer Network (2005) consideran ambos tratamientos con igual eficacia, pero recomiendan como primera línea la asociación de una penicilina activa contra Pseudomonas con un aminoglucósido en pacientes inestables, con alto riesgo de infección por Pseudomonas o persistentemente febriles.

Recomendaciones

En los pacientes neutropénicos febriles de alto riesgo con leucemia aguda o luego de la quimioterapia en altas dosis, ¿el tratamiento empírico con beta lactámicos tiene la misma eficacia que la combinación con un aminoglucósido?

La evidencia disponible (grado A1) muestra que el tratamiento empírico con beta lactámicos como único fármaco presenta la misma eficacia que el tratamiento combinado con aminoglucósidos considerando la supervivencia global, la respuesta al tratamiento, la respuesta de las infecciones por gramnegativos y la mortalidad por infecciones. Las monoterapias evaluadas en estos trabajos incluyeron ceftazidima, cefepima, imipenem-cilastatina, meropenem y piperacilina-tazobactam. El antibiótico adecuado debe seleccionarse según la epidemiología, los patrones de resistencia y la información disponible de cada lugar.

¿El tratamiento combinado con un aminoglucósido es más nefrotóxico u ototóxico que la monoterapia con beta lactámicos?

En los estudios realizados (evidencia grado A1) se demostró una mayor incidencia de nefrotoxicidad y otoxicidad en el grupo tratado con aminoglucósidos.

¿Existe información de que la administración en pacientes neutropénicos febriles de aminoglucósidos en monoterapia es igualmente eficaz y menos tóxica que la administración de múltiples dosis diarias?

Los resultados de estudios aleatorizados y controlados (evidencia grado A1) muestran que, en los pacientes neutropénicos de alto riesgo tratados con una dosis diaria de aminoglucósidos, la tasa de eficacia (medida como el tratamiento eficaz sin necesidad de modificar el esquema antibiótico) fue similar a la de dosis múltiples. A su vez, la presencia de nefrotoxicidad fue menos frecuente en los pacientes tratados con una sola dosis por día.

¿Existe evidencia que demuestre la necesidad de agregar un aminoglucósido al tratamiento en pacientes persistentemente febriles tratados con monoterapia?

Los autores no han encontrado evidencia (grado III) adecuada disponible.

¿Existen situaciones clínicas especiales que justifiquen la utilización de aminoglucósidos como parte del tratamiento empírico inicial?

No existen datos (evidencia grado III) que recomienden el uso empírico de un tratamiento combinado con aminoglucósidos en pacientes neutropénicos con posibles infecciones por bacilos negativos (incluida P. aeruginosa). Sin embargo, dado el alto riesgo que representa la elección inadecuada del tratamiento antibiótico en los pacientes neutropénicos febriles, los autores recomiendan el uso empírico del esquema antibiótico combinado hasta obtener la información de los aislamientos microbiológicos, sobre todo en los centros con alta prevalencia de bacterias gramnegativas resistentes.

En el metanálisis de Paul y colaboradores no se encontraron diferencias significativas entre el tratamiento combinado y la monoterapia (evidencia grado III) con respecto al subgrupo de pacientes con infecciones documentadas por P. aeruginosa. No obstante, este metanálisis incluyó estudios observacionales, una población heterogénea de pacientes y una rama de tratamiento en los que sólo se utilizaban aminoglucósidos. Si la infección es causada por una cepa de P. aeruginosa sensible al beta lactámico utilizado, el agregado de un aminoglucósido no provee ningún beneficio al tratamiento.

La incidencia de sepsis grave y shock séptico en los pacientes neutropénicos febriles es del 1-2%. Sin embargo, la incidencia de estas complicaciones puede estar subestimada, ya que estos pacientes suelen ser excluidos de los estudios clínicos.

Aunque no existen datos disponibles (evidencia grado III), los autores recomiendan la utilización de un aminoglucósido en el tratamiento empírico en los pacientes neutropénicos febriles con signos de sepsis grave o shock séptico. No existe evidencia (grado III) que justifique recomendar la utilización de aminoglucósidos en los pacientes neutropénicos febriles con neumonía.

¿La utilización del tratamiento combinado de beta lactámico más aminoglucósido en los pacientes neutropénicos evita la aparición de bacterias resistentes?

La evidencia actual (grado B1) indica que el tratamiento con beta lactámicos no está asociado con aumento de bacterias resistentes cuando se lo compara con la combinación de beta lactámicos y aminoglucósidos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología