Tratamiento de las Metástasis del Melanoma Basado en Estudios Aleatorizados

• AUTOR: Lui P, Cashin R, Einarson TR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Treatments for Metastatic Melanoma: Synthesis of Evidence from Randomized Trials
• CITA: Cancer Treatment Reviews 33(8):665-680, Dic 2007
• MICRO: En la actualidad, el uso de quimioterápicos combinados en el tratamiento del melanoma avanzado no muestra diferencias significativas con la dacarbazina como monoterapia.

Introducción

La incidencia de melanoma ha ascendido rápidamente en el mundo, con un incremento anual del 3% a 7%, triplicándose en los hombres y duplicándose en las mujeres en un período de aproximadamente 25 años. La cirugía es la modalidad curativa, principalmente en los estadios tempranos de la enfermedad. En un melanoma avanzado, estadio III o IV, el pronóstico posoperatorio es muy desfavorable. La supervivencia media en pacientes con estadio IV es de 6 a 10 meses, con escasa supervivencia a los 5 años. En este estadio, el tratamiento quimioterápico es de elección, aunque se considera paliativo más que curativo. La dacarbazina se considera la droga de elección para el tratamiento. Otras opciones incluyen los agentes alquilantes, los antineoplásicos, los derivados del platino, los alcaloides de la vinca, las nitrosoureas, el tamoxifeno, los moduladores de la respuesta biológica y las inmunoterapias. La mayoría demostraron resultados positivos.

En este estudio, el objetivo de los investigadores fue demostrar la eficacia del tratamiento de la dacarbazina sola o en combinación con otras drogas en el tratamiento del melanoma cutáneo no resecable, en estadios III y IV. Por lo tanto, plantearon si la asociación de otras drogas en la terapéutica del melanoma avanzado presentaría ventajas clínicas con respecto al uso de dacarbazina como monoterapia, si son más eficaces los tratamientos que no utilizan dacarbazina respecto de los que sí la incluyen en su protocolo, cuáles son los efectos adversos más importantes que se presentan con el uso de diferentes quimioterápicos en el tratamiento del melanoma maligno y, por último, si son eficaces los estudios aleatorizados y controlados realizados hasta el momento en la búsqueda del tratamiento del melanoma maligno en estadios III y IV.

Métodos

Los investigadores utilizaron como base todos los estudios publicados, aleatorizados y de fase II o III que incluyeron pacientes adultos con melanoma cutáneo maligno en estadio III o IV, no resecable, estadificados según el American Joint Committee on Cancer. Estos estudios debían presentar al menos un grupo de tratamiento con dacarbazina como monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos. Fueron excluidos los estudios que evaluaran terapias quirúrgicas, radioterapia y pacientes con melanoma no cutáneo. El trabajo estuvo dirigido a la evaluación del porcentaje de respuesta objetiva y la supervivencia media.

Los datos extraídos incluyeron el año de publicación del estudio, los criterios de inclusión y exclusión, el número de pacientes evaluados, el número de sujetos que no continuaron con el protocolo de estudio, el plan terapéutico instaurado, la supervivencia, las respuestas totales y parciales al tratamiento, la progresión de la enfermedad y los efectos adversos de la terapia (grado III y IV), que abarcaron nauseas y vómitos, neutropenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, entre otros. Uno de los datos clínicos a evaluar fue la respuesta, que resultó de la suma de las respuestas completas y las parciales de cada estudio.

Resultados

El estudio incluyó 2 205 citas, de las cuales fueron excluidas 96 (48 por los análisis de laboratorio presentados, 13 porque no incluyeron la dacarbazina en el tratamiento, 12 no fueron aleatorizados, 6 evaluaron la quimioterapia posquirúrgica, 6 fueron presentados en artículos de revisión, 4 no estudiaron el melanoma cutáneo, 2 analizaron la quimioterapia más la radioterapia como tratamiento, 2 evaluaron otras enfermedades asociadas, 2 no contaban con historias clínicas completas y 1 fue incluido en un reporte de casos).

Posteriormente, fueron evaluados 48 estudios para este análisis; de éstos, se obtuvieron 111 grupos de pacientes que habían recibido tratamiento activo. Noventa y nueve ensayos incluían 6 352 pacientes que recibieron dacarbazina sola y 12 grupos tratados con otras drogas que no la incluían (alquilantes, alcaloides de la vinca, compuestos derivados del platino, tamoxifeno, ICRF (ion cyclotron resonance frequency), ureas, moduladores biológicos e inmunoestimuladores). Ningún grupo recibió placebo, cirugía o radioterapia.

La media de edad de los pacientes fue de 52.5 ± 4.3 años. La mayoría de los estudios no diferenciaron sexo, sólo 2 presentaron mayor número de hombres que de mujeres.

En 23 estudios, con un número total de 3 356 pacientes, se comparó dacarbazina como monoterapia con otros ensayos que utilizaron otras drogas; los últimos demostraron mayor respuesta al tratamiento. No se observaron diferencias en el porcentaje de respuesta con las diferentes posologías de la dacarbazina, principalmente en el tiempo de administración. Tampoco se verificó una discrepancia en la respuesta cuando se comparó el tratamiento con dacarbazina en monoterapia con otras drogas. Cuando la dacarbazina se comparó con drogas adyuvantes, se observó mayor respuesta al tratamiento que con esta droga sola. El único subgrupo de tratamiento que presentó diferencias significativas fue el protocolo Dartmouth (dacarbazina, carmustina, cisplatino y tamoxifeno). Doscientos ochenta y un pacientes tratados con inmunoterapia no mostraron diferencias en cuanto a la supervivencia en comparación con aquellos que recibieron dacarbazina. El protocolo que incluyó la droga en estudio junto con el interferón demostró un porcentaje leve, pero significativo, en el aumento de la respuesta al tratamiento en comparación con otros protocolos que no incluyeron interferón. Por otra parte, las interleuquinas no demostraron agregar beneficio en el tratamiento que incluyó interferón. En 7 estudios se comparó el uso de inmunoterapia versus dacarbazina, sin hallarse discrepancias.

La dacarbazina demostró ser una droga bien tolerada, con efectos adversos limitados a náuseas y vómitos, en tanto que la presencia de mielosupresión, alopecia y fatiga fue mínima. A medida que se agregaron agentes neoplásicos al tratamiento, los efectos adversos aumentaron.

Discusión

La mayoría de los estudios analizados mostraron una descripción reducida de los parámetros que intentaban ser evaluados; sin embargo, fueron seleccionados trabajos en los que la población, el tratamiento y los efectos adversos fueron similares.

El promedio de respuesta objetiva con dacarbazina sola fue del 15.3%. La respuesta objetiva es la suma de las respuestas completas y las respuestas parciales al tratamiento. Lamentablemente, la mayoría de las respuestas obtenidas en estos estudios fue parcial. Sólo el 26.6% de los pacientes presentaron respuesta completa, con un 73.4% restante de respuestas parciales. Por lo tanto, para el tratamiento de esta enfermedad es necesario hallar mejores terapéuticas para incrementar el índice de respuesta.

El porcentaje de respuesta en los tratamientos combinados, en comparación con los que utilizaban dacarbazina como monoterapia, no han demostrado ser superiores, a pesar de la gran cantidad de protocolos. Sólo en 3 de todos los ensayos (protocolo Dartmouth [dacarbazina, carmustina, cisplatino y tamoxifeno], la asociación de dacarbazina con antraciclinas y la combinación de dacarbazina con interferón e interleuquinas) se observó una diferencia, aunque ésta no fue muy significativa .

La toxicidad no fue correctamente evaluada en los diferentes estudios. Muchas de las drogas utilizadas causaron efectos adversos graves y, al evaluar el riesgo/beneficio, su acción modesta sobre la respuesta tumoral no justifica su uso pese a sus niveles de toxicidad.

Conclusiones

Hasta el momento no se ha encontrado una terapéutica que presente factores de acción positivos para el tratamiento del melanoma maligno en estadios III y IV, incluso respecto de todas las posibles combinaciones de drogas evaluadas en la actualidad. La dacarbazina se considera la droga de elección en el inicio del tratamiento de esta enfermedad. Los investigadores no han podido hallar indicios suficientes en la revisión de estudios que indiquen que las combinaciones de tratamientos quimioterápicos, asociados o no con agentes biológicos, sean adecuadamente beneficiosas, aunque algunas de ellas podrían ser evaluadas a futuro en estudios aleatorizados.

Otro parámetro a tener en cuenta es la variabilidad de los pacientes, con diferente progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento. Asimismo, los protocolos que se utilizan en la actualidad no han demostrado el incremento sustancial de los porcentajes de respuesta. En el futuro, señalan los investigadores, los estudios deberán incluir nuevas combinaciones de drogas y agentes biológicos, como también el planteo de nuevas estrategias para la prevención de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Oncología