Utilidad de las Estatinas en la Prevención del Melanoma Cutáneo

• AUTOR: Koomen ER, Joosse A, Guchelaar HJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Is Statin Use Associated With a Reduced Incidence, a Reduced Breslow Thickness or Delayed Metastasis of Melanoma of the Skin?
• CITA: European Journal of Cancer 43(17):2580-2589, Nov 2007
• MICRO: Las estatinas ejercerían un efecto protector en la progresión del melanoma cutáneo.

Introducción

El 77% de las muertes por cáncer de piel se deben al melanoma cutáneo, cuya incidencia se encuentra en aumento. Hasta el momento, el tratamiento de los casos avanzados de melanoma no ha resultado eficaz. Para inhibir la aparición y progresión del melanoma cutáneo se considera la quimioprevención. Los estudios in vitro han demostrado la eficacia de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) en la alteración del comportamiento del melanoma. Las estatinas inhiben la biosíntesis del colesterol a través de la inhibición de la HMG-CoA reductasa, lo que produce depleción del mavelonato, precursor del colesterol y de los metabolitos farnesil y geranilgeranil, esenciales para la activación de diversas proteínas intracelulares a través de la prenilación. Este mecanismo afectaría a muchas proteínas como las de la familia Rho, relacionadas en la señalización y regulación de la diferenciación celular, al igual que su proliferación. La sobreexpresión de proteínas Rho aumenta considerablemente el potencial metastático de las células; por lo tanto, la inhibición de las estatinas actuaría como mecanismo protector. En general, el uso de estatinas estaría asociado con menor riesgo de aparición de cáncer en cualquier órgano. El objetivo principal del presente estudio fue demostrar el efecto de las estatinas en la incidencia y el estadio de Breslow del melanoma cutáneo.

Métodos

Los datos utilizados fueron extraídos de la base de datos PHARMO, que contiene los informes de administración y prescripción de drogas de los Países Bajos. A su vez, esta base se relacionó con PALGA, el Registro Nacional de Histología y Citología del mismo país, además de la base del Registro Holandés de Cáncer. Los casos utilizados fueron diagnosticados en primera instancia en PALGA entre el 1 de enero de 1991 y el 14 de diciembre de 2004, que también se encontraban registrados en PHARMO durante el mismo período. La finalización del seguimiento se estableció como la fecha de diagnóstico del melanoma cutáneo.

Los investigadores registraron la fecha de diagnóstico primario del melanoma cutáneo, la profundidad del Breslow (en milímetros), el subtipo de melanoma cutáneo según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud y el lugar del cuerpo en el que éste se ubicaba, así como la sospecha y la fecha de confirmación patológica de metástasis en los ganglios linfáticos, piel u otros órganos de cada uno de los casos, entre el 1 de enero de 1991 y el 14 de marzo de 2005.

Por cada uno de los pacientes incluidos en el protocolo como caso fue seleccionado un promedio de 5 pacientes, también de la base PHARMO, como control, del mismo sexo, edad (con una variable de ± 2 años) y región geográfica. Ningún caso potencial para el estudio fue utilizado como control.

La exposición a las drogas se definió como el uso de una o varias estatinas, en un rango mínimo de 6 meses de duración del tratamiento en un período de 3 años antes del diagnóstico del melanoma. Los fármacos incluidos en este estudio fueron los siguientes: pravastatina, simvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y fluvastatina.

También se investigó el uso de agentes relacionados con la progresión y aparición de melanoma cutáneo, como los antiinflamatorios no esteroides, los anticonceptivos y las drogas de reemplazo hormonal (principalmente estrógenos), al igual que aquellas que disminuyen los niveles de lípidos en sangre (como los fibratos y la heparina). Todos estos datos fueron registrados.

El melanoma cutáneo puede comportarse de forma diferente en ambos sexos. En este estudio se ha analizado no sólo la población general en su totalidad sino también hombres y mujeres por separado. Por último, los investigadores clasificaron todas las estatinas según las diferencias que presentan entre ellas.

Resultados

En total, 3 561 pacientes registrados en PHARMO presentaban diagnóstico de melanoma en PALGA; de éstos, sólo 1 318 cumplían los criterios de inclusión. El criterio principal para la exclusión de los individuos fue el registro en diferentes períodos entre PHARMO y PALGA. También fueron excluidos aquellos con seguimiento incompleto en PHARMO en los 3 años previos al diagnóstico de melanoma.

La edad promedio de los pacientes categorizados como casos y controles fue de 55.3 y 55.9 años, respectivamente. Cincuenta y nueve de los casos fueron mujeres, mientras que en los controles representaron el 60%. El 7.3% de los pacientes había utilizado estatinas por más de 1 año; las más empleadas fueron simvastatina (62.4%) y atorvastatina (26.9%), seguidas por pravastatina (14.2%), fluvastatina (4.7%), rosuvastatina (1.3%) y cerivastatina (0.5%). Las variables relacionadas con las drogas no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos.

Aunque no de manera sustancial, los investigadores demostraron que el aumento en la dosis promedio de estatinas se asociaría con disminución del riesgo de melanoma cutáneo, en especial entre las mujeres (de aproximadamente el 50%).

Todos los pacientes en los que se desconocía el estadio de Breslow fueron excluidos del estudio. La mayoría presentaba una profundidad de invasión < 1.0 mm, en el 66.8% la diseminación fue de un patrón de tipo superficial y el 93.2% no mostró regresión. El 86% de los procesos se ubicaron en el tronco y las extremidades. Las características del tumor, como la profundidad de invasión estatificada según Breslow, el subtipo y la localización en el cuerpo difirieron entre los sexos, al contrario de lo que sucedió con la regresión tumoral, en la que no se verificó diferencia alguna.

El uso de estatinas por 6 meses o más redujo en forma significativa el promedio de profundidad en un 19.2%. Luego de la evaluación por sexo, los investigadores observaron que estos resultados podían confirmarse en el sexo masculino, que presentaban mayor respuesta con incrementos de la dosis de estatinas; no obstante, estos datos no pudieron comprobarse con una reducción tan significativa como en el sexo femenino.

Del total de los pacientes, el 13.3% (475 casos) presentó metástasis, histológicamente comprobadas. El uso de estatinas demostró que el número de meses promedio hasta la aparición de metástasis fue significativamente mayor. Sin embargo, si bien el empleo de estos agentes, 1 año antes del diagnóstico de melanoma cutáneo, prolonga el tiempo de aparición de metástasis, no significa que éstas no se manifiesten durante el transcurso de la enfermedad.

Discusión

En este estudio, los investigadores no hallaron pruebas suficientes que demuestren la reducción en la incidencia del melanoma cutáneo en dosis habituales. El presente es el primer ensayo realizado para investigar la relación entre el uso de estatinas y la profundidad de la lesión, según la escala de Breslow, en el estudio del melanoma. De acuerdo con los resultados, los investigadores aseguran que se produce una disminución del índice de Breslow al momento del diagnóstico luego del uso de estatinas. Este es un hallazgo importante, dado que el estadio de Breslow es uno de los factores pronóstico más relevantes de la enfermedad. La disminución en la profundidad cutánea del melanoma fue más pronunciada en el sexo masculino luego del uso de estatinas.

Resulta dificultoso estimar que los factores de riesgo del melanoma se encuentran relacionados con el uso de estatinas. Sin embargo, los pacientes tratados con estatinas tienen mayores visitas y controles médicos; por lo tanto, las posibilidades de diagnóstico son mayores.

Para los investigadores, el alto consumo de simvastatina se convirtió en una limitación para el estudio. También les resultó dificultosa la evaluación de los efectos de las estatinas más allá de los 3 años anteriores al diagnóstico de melanoma cutáneo, pero sí se logró un seguimiento completo por el mismo período de los pacientes seleccionados. Otra desventaja que señalan los autores es que la base de datos PHARMA no incluye información sobre el estilo de vida de los pacientes, como la exposición al sol, uno de los factores de riesgo primordiales para la aparición de cáncer de piel. También es importante destacar que la ingesta de ciertos alimentos, junto con las estatinas, disminuye su absorción, o que ciertos alimentos influyen en la incidencia del melanoma.

Un dato de relevancia demostrado por los investigadores señaló un período mucho más tardío de metástasis ganglionares, cutáneas o de órganos macizos en pacientes en tratamiento hipolipemiante con estatinas, no relacionado con la disminución de la profundidad de invasión del melanoma, según la escala de Breslow.

Conclusiones

Este estudio sugirió los efectos protectores que representa el uso de estatinas en la progresión de los melanomas. Estos resultados fueron avalados por estudios aleatorizados. Según los expertos, si las bases de datos utilizadas para este estudio se relacionan con las referentes a la mortalidad y sus causas, podría evaluarse el efecto a largo plazo de las estatinas en el pronóstico del melanoma cutáneo.

Especialidad: Bibliografía - Oncología