En un Porcentaje Considerable de Pacientes con Cáncer de Pulmón, la Quimioterapia Combinada a Base de Cisplatino Mejora Sustancialmente el Estado General

• AUTOR: Sculier JP, Lafitte JJ, Leclercq N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Chemotherapy Improves Low Performance Status Lung Cancer Patients
• CITA: European Respiratory Journal 30(6):1186-1192, Dic 2007
• MICRO: La quimioterapia con cisplatino es beneficiosa en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mal estado general, ya que el 25% logra una mejoría sustancial de su estado clínico. Muchos pacientes recuperan el buen estado general y la supervivencia es semejante a la registrada en aquellos con estado general inicial más favorable.

Introducción

En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el estado general (PS [performance status]) es un factor pronóstico independiente de supervivencia. Habitualmente, el PS se valora con 2 escalas: la del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 5 puntos y con la escala Karnofsky, de 100 a 0 puntos. Por lo general, en los trabajos que evalúan el efecto de diversos fármacos sólo se incluyen pacientes con un PS de 2 puntos o menos o de 60 puntos o más, en cada una de las escalas, respectivamente. Se considera que un puntaje de 2 en la escala ECOG equivale a 60-70 puntos en la otra escala; en ambos casos, el valor indica pronóstico adverso.

El estudio 01599 realizado por el grupo ECOG en 1997 comparó 4 esquemas con platino y mostró una toxicidad importante en los pacientes con un PS de 2, por lo cual el protocolo se interrumpió. El comité de expertos concluyó que en función de la toxicidad excesiva y el escaso beneficio en términos de supervivencia, debían realizarse estudios específicamente destinados a evaluar la evolución de pacientes con un PS de 2 puntos, tratados con fármacos solos o con nuevos agentes biológicos. En ellos deberían considerarse otros parámetros clínicos de evolución, por ejemplo, la mejoría sintomática y la calidad de vida. Aun así, la quimioterapia de «baja intensidad» para pacientes con un PS desfavorable sigue siendo tema de discusión.

En este trabajo se analizaron en forma retrospectiva los datos publicados recientemente del protocolo 01995 del European Lung Cancer Working Party en pacientes con CPCNP avanzado, para determinar si la quimioterapia con cisplatino se asocia con mejoría clínica en aquellos con un PS desfavorable (60 a 70 puntos en la escala Karnofsky).

Pacientes y métodos

El estudio original se llevó a cabo en pacientes con CPCNP en estadio IIIb o en estadio IV, inoperables; los sujetos no habían recibido quimioterapia con anterioridad. El PS inicial debía ser de 60 o más. El tratamiento incluyó 3 ciclos de administración de gemcitabina, ifosfamida y cisplatino (GIP) (gemcitabina, 1 g/m² en los días 1 y 8; ifosfamida, 3 g/m² y cisplatino, 50 mg/m² ambos en el día 1). Los pacientes sin progresión del tumor pudieron recibir 3 ciclos de administración adicionales de GIP o 3 ciclos de paclitaxel en dosis de 225 mg/m² cada 3 semanas. Los participantes fueron tratados hasta que se alcanzó la mejor respuesta. Los pacientes con enfermedad progresiva tratados con GIP recibieron paclitaxel y viceversa. El objetivo principal de esta investigación fue establecer si en estos pacientes con CPCNP y enfermedad no progresiva, la administración de GIP seguida de paclitaxel se asocia con mejoría de la supervivencia, en comparación con el esquema GIP como única forma de tratamiento.

Resultados

Entre 2000 y 2004 se seleccionaron 485 pacientes. Sólo el 20.2% tenía un PS desfavorable (60 a 70 puntos). La pérdida de peso, la anemia y la leucocitosis fueron muy frecuentes en estos casos.

Un total de 410 pacientes de los 485 recibió 3 ciclos de quimioterapia inicial: el 88.6% de los 387 individuos con buen PS y el 68.4% de los 98 pacientes con un PS escaso (p< 0.001). Los restantes 75 (15.5%) integraron los grupos sin tratamiento (n = 5; 2 con buen PS y 3 con mal PS); con un ciclo de quimioterapia (n = 39; 21 con buen PS y 18 con mal PS) y con dos ciclos (n = 31; 21 con buen PS y 10 con mal PS). Los motivos por los cuales los pacientes no recibieron el esquema completo de terapia incluyeron la muerte prematura a causa del tumor (n = 11); la progresión de la enfermedad (n = 15), la muerte por toxicidad (n = 15); la toxicidad grave (n = 13); la intolerancia (n = 5); la necrosis complicada del tumor (n = 3) o la enfermedad no evaluable (n = 13). La intensidad del esquema no difirió entre los pacientes en función del PS inicial.

En 174 sujetos se constató respuesta parcial y en 115 no se produjeron cambios. La respuesta tendió a ser mayor en los pacientes con PS bueno (38% contra 28%, p = 0.06). Cuando se consideraron los 2 tipos de evolución en forma combinada, el índice de respuesta fue significativamente mayor en los pacientes con buen PS en comparación con los sujetos con PS desfavorable (64% y 44%, respectivamente, p = 0.001).

En el análisis de variables únicas, el sexo, la pérdida de peso, los neutrófilos y el nivel de hemoglobina fueron parámetros predictivos de respuesta. Sin embargo, el PS no lo fue. En el modelo de variables múltiples, los criterios que predijeron independientemente la respuesta fueron el sexo femenino (odds ratio [OR] de 2.22; p = 0.002); la histología (no adenocarcinoma, OR de 0.47; p = 0.002) y la anemia (OR de 0.49; p = 0.004).

En 25 de los 68 pacientes con PS de 2 con respuesta, sin cambios o con progresión después de 3 ciclos de quimioterapia, se logró una mejoría del PS. Al considerar la mejoría clínica como la mejoría del PS durante el tratamiento, el 38% de los pacientes con respuesta mejoró, el 20% de aquellos sin cambios mejoró y el 14% de los pacientes con progresión de la enfermedad tuvo mejoría del PS (p = 0.05). Otros 9 pacientes mejoraron el puntaje de 60 a 70 puntos, durante la quimioterapia de inducción.

Los participantes que respondieron presentaron un índice más alto y más rápido de mejoría que los pacientes sin respuesta. El 12%, 31% y 38% de los primeros mejoraron el PS después de un ciclo, de 2 o de 3 ciclos de quimioterapia, respectivamente.

En el momento del análisis, 440 pacientes habían fallecido, 35 estaban vivos y 10 abandonaron el seguimiento. La duración de la observación fue de 41 meses (mediana) y la supervivencia global (mediana), de 8.7 meses. El índice de supervivencia al año, a los 2 y a los 3 años fue del 37%, 15% y 6%, respectivamente. El modelo de variables únicas reveló que el sexo, el PS, la pérdida de peso, el recuento de polimorfonucleares y de leucocitos y la concentración de hemoglobina y de fosfatasa alcalina fueron variables asociadas significativamente con la evolución. En el análisis de variables múltiples realizado en 442 pacientes se constató que el sexo femenino (hazard ratio [HR] de 0.70; p = 0.008) y que el PS igual o superior a 80 (HR de 0.60; p< 0.001) fueron factores predictivos de buen pronóstico, mientras que la pérdida de peso (HR de 1.26; p = 0.03), el recuento de glóbulos blancos (HR de 1.34; p = 0.006) y la anemia (HR de 1.67; p< 0.001) fueron variables predictivas de pronóstico adverso.

Los principales efectos tóxicos fueron hematológicos, infecciosos y la alopecia. Aunque la toxicidad hematológica fue semejante en pacientes con un PS inicial bueno o desfavorable, la alopecia de grado III fue más común en los sujetos con un buen PS. En cambio, la diarrea y la toxicidad cardíaca fueron más frecuentes en pacientes con un PS bajo. La supervivencia fue de 49 semanas (mediana) en los pacientes con un PS desfavorable y de 51 semanas (mediana) en aquellos con un PS adecuado (p = 0.47)

Discusión

En el 25% de los pacientes con CPCNP y un puntaje de PS de 60 a 70, la quimioterapia combinada mejoró el estado general en 20 a 30 puntos. Los sujetos con un PS inicial desfavorable que respondieron, tuvieron el índice más alto de mejoría clínica (39%); en aquellos sin cambios o con enfermedad progresiva, el 20% y 14%, respectivamente, también mejoró su estado general (PS de 80 a 100). Además, los sujetos que respondieron presentaron una mejoría más rápida y después de los 3 ciclos de quimioterapia, la supervivencia fue similar a la que se observó en los sujetos con un PS inicial bueno. Así, el estudio reveló que los pacientes con un estado general desfavorable también pueden obtener beneficio con el tratamiento, independientemente de que el PS represente un fuerte factor predictivo de pronóstico adverso, al igual que el sexo masculino, la anemia y la pérdida de peso. Sin embargo, esto no indica que los pacientes con estado general desfavorable no deban ser tratados con la finalidad de que su PS mejore.

La toxicidad hematológica y la mayoría de los efectos adversos restantes fueron semejantes en todos los pacientes. Sin embargo, se registraron más muertes por efectos tóxicos de la medicación (esencialmente por problemas cardiovasculares atribuibles a la quimioterapia) en los pacientes con un PS bajo (9.2% en comparación con un 2.1% en los individuos con buen estado general). En estudios futuros, añaden los autores, sería útil establecer si los esquemas «menos intensivos» de tratamiento permiten reducir este índice.

Debe destacarse que si bien el 25% de los pacientes con un PS desfavorable tratados con quimioterapia a base de cisplatino presentó mejoría clínica, también hubo mejoría en los pacientes que no tuvieron cambios y en aquellos en los que la enfermedad progresó. La posibilidad de que el estado general mejore en pacientes con CPCNP avanzado y PS bajo es relevante, ya que estos pacientes representan aproximadamente el 20% de los pacientes con este tipo de neoplasia.

En conclusión, los resultados de la investigación actual indican que la quimioterapia con cisplatino es beneficiosa en pacientes con CPCNP y estado general malo: el 25% logra una mejoría sustancial del PS. Muchos pacientes recuperan el buen estado general y, en ellos, la supervivencia es semejante a la que se registra en aquellos con estado general inicial favorable. Un problema especial a tener en cuenta es el riesgo elevado de mortalidad asociada con la toxicidad de la quimioterapia, en pacientes con PS bajo. En las investigaciones futuras esta población no debería ser excluida sistemáticamente y deberían realizarse análisis por subgrupos para comprender mejor cuáles son las causas y las posibles formas de revertir esta tendencia desfavorable, comentan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Oncología