El Tratamiento Antioxidante Podría Ser Util para Evitar la Progresión de la Leucemia Mieloide Aguda

• AUTOR: Rassool F, Gaymes T, Padua RA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Genetic Instability as an Area of Potential Therapeutic Intervention
• CITA: Medicina-Buenos Aires 67(2):20-24, 2007
• MICRO: El aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno se asocia con inestabilidad genómica y mayor riesgo de aparición de tumores. El tratamiento antioxidante podría ser de utilidad en algunas neoplasias; por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda.

La inestabilidad genómica es un hallazgo característico de las células neoplásicas. La acumulación de anormalidades en el material genético posiblemente sea responsable de la progresión de los tumores. En condiciones normales, las células disponen de varios mecanismos que permiten reparar el ADN dañado sin que se produzcan deleciones o mutaciones.

Las rupturas del ADN de doble cadena (RDC) se consideran las anormalidades más deletéreas; pueden aparecer como consecuencia de daño endógeno (por ejemplo, en asociación con el estrés oxidativo) o por agresiones exógenas, entre ellas, la radiación. Las células de los mamíferos han evolucionado y creado diversos mecanismos para detectar y reparar el ADN dañado. Los procesos más importantes en la reparación de las RDC son la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos (UENH).

El primero de ellos es un buen mecanismo de reparación, ya que no se asocia con «errores», mientras que la UENH es una vía de reparación muy vulnerable a la aparición de errores genéticos, entre ellos, deleciones pequeñas de menos de 30 bp que, cuando aparecen con frecuencia elevada, pueden contribuir en la acumulación de mutaciones.

En trabajos anteriores, los autores mostraron que las células de los tumores mieloides se caracterizan por una alta frecuencia de trastornos en la reparación del ADN, en comparación con los progenitores mieloides humanos normales (células CD34+).

La inestabilidad genética por lo general es consecuencia de 2 factores: la exposición del ADN a agentes dañinos que inducen RDC y la ausencia de los mecanismos adecuados para la reparación del material genético. La combinación de los 2 trastornos y las alteraciones genéticas resultantes brindan el terreno propicio para la progresión de las células tumorales.

En los síndromes preleucémicos y en varias neoplasias mieloides se constató una frecuencia sustancialmente elevada de reparación mediante la UENH. En opinión de los autores, las alteraciones en la reparación asociadas con la UENH motivarían un ciclo de inestabilidad genómica que brindaría la posibilidad de que aparezcan nuevos cambios genéticos. Para comprobar esta hipótesis, los expertos utilizaron un modelo murino de enfermedad mieloide que se caracteriza por mayor daño del ADN y por aumento de la frecuencia de errores en la reparación de la UENH. Además, se constató que el daño del ADN está directamente relacionado con un incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), una situación que puede modificarse con el uso de ciertos agentes antioxidantes.

En el modelo de progresión de la enfermedad mieloide se emplearon ratones transgénicos con expresión exagerada de las mutaciones NRAS y BCL2. Se aplicó inmunofluorescencia para detectar el daño del ADN de cadena única. Las células progenitoras mieloides de los ratones transgénicos NRAS y BCL2 tuvieron con mayor frecuencia daño constitucional del ADN, en comparación con los animales sanos. Con el objetivo de establecer si este tipo de daño del ADN favorece la reparación de las RDC se efectuó análisis de coinmunofluorescencia con la variante histona gamma-H2AX, una proteína nuclear, esencial en la reparación de las RDC.

Se observó que las células NRAS+BCL2 tienen mayor cantidad de focos gamma-H2AX en comparación con las células NRAS. Además, las células del bazo y de la médula ósea de los ratones dobles transgénicos tuvieron más focos de gamma-H2AX por célula respecto de las células de los ratones sanos de los animales simples transgénicos. Diversos estudios posteriores permitieron confirmar que el daño del ADN se asocia con la reparación por UENH in situ.

En otros experimentos, los autores demostraron que las células progenitoras mieloides de la médula ósea de los ratones simples transgénicos (NRAS o BCL2) también presentan mayor frecuencia de alteraciones genéticas, en comparación con las células normales. La mutación NRAS y, en menor medida, la BCL2, se asoció con mayor porcentaje de deleciones grandes, de 35 bp a 400 bp.

Un estudio previo mostró que las líneas celulares con mutantes activadas HRAS producen mayor cantidad de ERO. Las ERO representan una fuente endógena de ADN de cadena simple y de RDC. Los expertos comprobaron que la presencia de NRAS también se acompaña de mayor producción de ERO en ratones transgénicos NRAS/BCL2. Además, los niveles de ERO aumentan significativamente en el compartimiento mieloide NRAS+BCL2 de ratones dobles transgénicos, en comparación con el compartimiento linfoide (células B, B220+).

Los autores evaluaron el efecto de la reducción de la actividad oxidativa sobre la capacidad de reparación del ADN en ratones con síndromes mielodisplásicos. El nivel de ERO se reduce con el tratamiento con antioxidantes, como la N-acetilcisteína (NAC).

En los ratones expuestos a agentes que ocasionan daño genético, alimentados con NAC, se redujo el daño genético. Se observó una disminución del 30% a 50% en la frecuencia y la intensidad de gamma-H2AX en los animales tratados, en comparación con los controles, un fenómeno que sugiere que al menos parte del daño del ADN depende de la producción de ERO. Sin embargo, el beneficio observado con el tratamiento con NAC no siempre se refleja en una mejor evolución clínica.

Los expertos también comprobaron que la mayor producción de ERO depende de la activación del RAC. En conjunto, los resultados de los diversos estudios experimentales y en modelos animales sugieren que la administración simultánea de antioxidantes y de inhibidores del RAC podría bloquear la progresión de la leucemia mieloide aguda.

Especialidad: Bibliografía - Oncología