Antiinflamatorios no Esteroides en la Prevención y el Tratamiento del Cáncer

• AUTOR: Guadagni F, Ferroni P, Roselli M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Cancer Prevention and Therapy
• CITA: Anticancer Research 27(5A):3147-3162, Sep 2007
• MICRO: El uso clínico de los antiinflamatorios no esteroides en la quimioprevención y tratamiento del cáncer es limitado porque todavía permanecen numerosos interrogantes sin respuesta definitiva. El debate incluye la elección del fármaco y la dosis, junto con la duración del tratamiento y el mecanismo de acción.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), como aspirina, indometacina e ibuprofeno, tienen amplia aplicación en la clínica por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Por su parte, la aspirina tiene una reconocida indicación en la prevención cardiovascular primaria y secundaria. Desde la primera demostración epidemiológica, hace 2 décadas, de que los AINE pueden actuar en la prevención del cáncer del colon en los seres humanos, los datos señalan que el uso prolongado de estos fármacos puede ser un enfoque eficaz para la quimioprevención del cáncer. Sin embargo, a diferencia de la eficacia de la prevención cardiovascular en el descenso de la morbimortalidad, la quimioprevención del cáncer obtuvo logros limitados. Las razones principales de tales limitaciones se encuentran en la dificultad de la investigación de agentes de quimioprevención eficaces y seguros, en poblaciones con riesgo bajo o riesgo promedio de presentar enfermedades neoplásicas.

Un caso característico de estas restricciones es el estrecho margen de toxicidad de estos medicamentos cuando se los administra durante un período prolongado a personas sanas con bajo riesgo de presentar la enfermedad. Por ejemplo, la probabilidad acumulada de tener cáncer colorrectal en el transcurso de la vida es del 4% al 6%; por lo tanto, un elevado porcentaje de sujetos no se beneficiarán con el tratamiento preventivo.

Esta circunstancia es diferente en determinados subgrupos genéticamente susceptibles que, si bien contribuyen con una pequeña fracción al número total de pacientes con cáncer colorrectal, tienen un riesgo de presentarlo de entre el 70% y 90%. Estos subgrupos incluyen a los individuos con mutaciones genéticas asociadas con el cáncer de colon hereditario sin poliposis y a la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Un segundo obstáculo para la quimioprevención del cáncer en poblaciones con riesgo bajo o riesgo promedio es la dificultad logística para investigar criterios de valoración en ensayos preventivos en gran escala. Los estudios de quimioprevención de fase III deben prolongarse en el tiempo, porque el riesgo anual de presentar cáncer en la población general es bajo. Así, estos estudios, para tener poder estadístico, extienden su duración mucho más que los ensayos de aspirina en poblaciones con alto riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares o las investigaciones de agentes terapéuticos en pacientes con cáncer de reciente diagnóstico.

En la actualidad, no es claro si los AINE serán agentes de quimioprevención primaria del cáncer. Las tendencias en el tratamiento del cáncer se fundamentan en el diseño de blancos moleculares que tienen su origen en estudios preclínicos in vitro e in vivo. El posible papel de los AINE como agentes de prevención del cáncer se demostró en algunos estudios in vitro. Por otra parte, varios estudios epidemiológicos de gran escala diseñados con otros propósitos mostraron que algunos AINE, como la aspirina, pueden tener una influencia beneficiosa para disminuir la aparición y el crecimiento de tumores malignos.

Esta revisión analizó los mecanismos moleculares antineoplásicos de los AINE, ya sean dependientes o independientes de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), y su eficacia en la quimioprevención y el tratamiento de varios tumores epiteliales.

Mecanismos de acción

La actividad antiinflamatoria de los AINE se debe a la inhibición de la COX. Esta enzima tiene 2 variantes: COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa en forma constitutiva en las plaquetas y en la mucosa gastrointestinal normal. Está relacionada con procesos fisiológicos, como el mantenimiento de la mucosa gastrointestinal y la agregación plaquetaria. La COX-2 lo hace en el riñón humano y en el cerebro. Además, su expresión es inducida en algunos tejidos por la inflamación, la cicatrización de heridas y los procesos tumorales. La bibliografía describe una tercera variante, COX-3 (COX-1b o COX-1v), que se encuentra en la corteza cerebral y, en algunos modelos animales, es selectivamente inhibida por el paracetamol.

La metabolización del ácido araquidónico, a través de la vía de la COX, da origen a prostanoides biológicamente importantes, con funciones de señalización autocrinas y paracrinas, por unión a los receptores transmembrana acoplados a la proteína-G.

Los AINE no selectivos inhiben la COX-1 por acetilación irreversible y la COX-2 por inhibición competitiva, pero tienen diferentes capacidades de inhibir las isoformas de la COX, en distintas concentraciones y en determinados tejidos.

Una nueva clase de AINE, que la Organización Mundial de la Salud denominó coxibs, inhiben selectivamente la COX-2 con un efecto limitado sobre la COX-1. Esta acción les permite evitar los efectos tóxicos gastrointestinales asociados con el uso crónico de AINE. Sin embargo, la afirmación impuesta acerca de los coxibs, que los presenta como inhibidores selectivos de COX-2, es desmentida por los ensayos in vitro. Estos estudios demuestran que existe un espectro de selectividad que, en un extremo, posiciona a los fármacos altamente selectivos de COX-1, como ibuprofeno y flurbiprofeno y, en el otro, a los altamente selectivos de COX-2, como rofecoxib y lumiracoxib. Las múltiples funciones de los prostanoides en los distintos tejidos y las acciones variables de la inhibición de la COX complican la evaluación de los efectos farmacológicos de los AINE. Por estos motivos, uno de los enfoques utilizados para mejorar la selectividad y reducir la toxicidad de los AINE es la determinación de la mínima dosis eficaz y la duración del período de administración.

Una hipótesis sugiere que los AINE ejercen sus efectos antiinflamatorios y antitumorales a través de la inhibición de la COX-2 inducible, mientras que los efectos adversos gastrointestinales se producen por la inhibición de la COX-1 constitutiva. Esta hipótesis impulsó el diseño de los coxibs. Así, los inhibidores selectivos de COX-2 retienen los efectos antiinflamatorios y antitumorales y no interfieren en los efectos relacionados con la COX-1. Por esto, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de los coxibs, como un nuevo grupo de AINE, con una reducción del 50% de la toxicidad gastrointestinal. Además, en 1999, la FDA los aprobó para la prevención de pólipos colorrectales en los pacientes con PAF.

De manera inesperada, una evaluación reciente, que formó parte de estudios de quimioprevención en gran escala, demostró que la baja incidencia de efectos tóxicos gastrointestinales se produce a expensas del aumento de la toxicidad cardiovascualar. El Comité de Evaluación de la Seguridad del estudio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx) recomendó la detención inmediata del ensayo al comprobar un significativo exceso de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió el fármaco. La detención de este trabajo de investigación provocó el retiro mundial del mercado del rofecoxib. Si bien el análisis molecular de los efectos de la inhibición de COX-2 sobre la formación de trombos y el sistema de coagulación escapa al interés de este estudio, se espera que las investigaciones farmacogenéticas puedan mejorar la comprensión del balance de riesgo-beneficio en el uso de estos medicamentos.

Información experimental de las propiedades de prevención del cáncer

Los datos epidemiológicos muestran una clara asociación entre los estados de inflamación crónica y la transformación tisular maligna. Las isoformas de COX, sobre todo COX-2, se relacionan con la inhibición de la apoptosis, la modulación de la motilidad y la adhesión celular, la promoción de la angiogénesis y la inmunosupresión. Las citoquinas proinflamatorias IL-1beta y TNF-alfa son potentes inductores de COX-2.

Mecanismos moleculares de COX-1 y COX-2 en la carcinogénesis

La prevención del cáncer por AINE se relaciona con la inhibición de la formación de prostaglandinas (PG). Existen 2 PG derivadas de la acción de COX-2 involucradas en la oncogénesis: el tromboxano A₂ (TXA₂) y la PGE₂. El TXA₂ es un promotor de la angiogénesis y la PGE₂ -que es la PG más abundante en los tumores sólidos, como el cáncer de colon, de estómago y de mama-también promueve la angiogénesis y el crecimiento de los tumores. Estas acciones de la PGE₂ están mediadas por diferentes subtipos de receptores, que se estudian en modelos de oncogénesis murina.

Aunque la sobreexpresión de COX-2 es un evento crítico indiscutido en la carcinogénesis, la función de la COX-1 y el papel de la interacción entre COX-1 y COX-2 en el origen de las neoplasias no están del todo aclarados. También, llama la atención que los efectos preventivos del cáncer de los AINE se presentan en el tubo digestivo, donde la COX-1 se produce en forma constitutiva.

Efectos independientes de COX-2

En la bibliografía se describen varios efectos antineoplásicos de los AINE independientes de la inhibición de la COX. Por ejemplo, el tratamiento de varias líneas celulares con celecoxib produce la detención del ciclo celular mediante la reducción de la expresión de las ciclinas A, B y D. Además, los AINE ejercen su efecto antitumoral a través de la inducción de la apoptosis, fundamentalmente por medio de la vía intrínseca y por otros mecanismos que inhiben la angiogénesis y el crecimiento tumoral.

Estudios clínicos y ensayos aleatorios de AINE en la prevención y el tratamiento del cáncer

Los primeros datos de las posibles propiedades antineoplásicas de los AINE provinieron de estudios observacionales de grandes poblaciones. En 1991, Thun y colaboradores publicaron un estudio epidemiológico prospectivo de 662 424 adultos, con seguimiento de 6 años. Estos autores describieron que en los sujetos que consumieron aspirina, 16 o más veces por mes, durante al menos 1 año, tuvieron un riesgo relativo menor de presentar cáncer de colon que los que no consumían tanto este fármaco.

Diez años después, Langman y colaboradores informaron los resultados de un estudio de casos y controles, en el cual se utilizaron las bases de datos de 12 174 pacientes, obtenidos de la práctica médica general del Reino Unido. Los investigadores encontraron el efecto protector de los AINE contra el cáncer de esófago, estómago, colon y recto.

La mayoría de las observaciones en este campo destacan la prevención del cáncer colorrectal, pero también se advirtió el efecto protector de los AINE contra otros tumores comunes.

Poliposis adenomatosa familiar. La reducción del número y del diámetro de los adenomas colorrectales se observó con la administración de dosis altas de sulindac (300 mg/día por 9 meses). Sin embargo, los autores llegaron a la conclusión que el tratamiento con AINE no puede reemplazar a la cirugía preventiva porque no se detectaron regresiones completas de los pólipos.

Se demostró que el celecoxib, en dosis de 100 mg o 400 mg, 2 veces por día, durante 6 meses, también disminuye el número y el área de los pólipos.

Adenoma y cáncer colorrectal esporádico. Se demostró que el consumo prolongado de aspirina, en dosis correspondientes a la prevención de enfermedades cardiovasculares, luego de 20 años de tratamiento, redujo en forma significativa el riesgo de aparición de cáncer colorrectal en las mujeres. Otros estudios, también con aspirina, demostraron que, en pacientes con cáncer de colon tratado con resección curativa, disminuyó la incidencia del segundo adenoma.

Entre 1999 y 2000, 3 estudios multicéntricos internacionales probaron la eficacia de los inhibidores selectivos de COX-2. Los estudios Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) y Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) utilizaron celecoxib y hallaron que es eficaz para la prevención del cáncer colorrectal pero, debido a los posibles efectos adversos cardiovasculares, no se recomienda su indicación sistemática para este fin.

El otro ensayo de esta época, el estudio APPROVe, en el que se administró rofecoxib, ya fue comentado.

Cáncer de mama. Los ensayos in vitro mostraron que la actividad COX-2 dependiente es necesaria para los mecanismos celulares y moleculares de invasión y motilidad de las células neoplásicas mamarias. Un estudio de casos y controles demostró que los polimorfismos de COX-2 pueden reducir el riesgo de presentar cáncer de mama o disminuir algunos subtipos de este tumor, a través de la modulación de la respuesta inflamatoria y su posible interacción con aspirina u otros AINE.

Las PG estimulan la expresión del gen de la aromatasa y, por lo tanto, tienen influencia en la biosíntesis de estrógenos. Por ello, es de interés conocer que el estado de los receptores hormonales puede influir en la acción protectora de la aspirina y los AINE.

Existen estudios con inhibidores de COX-2, en combinación con quimioterapia y hormonoterapia, para el tratamiento del cáncer de mama en distintos estadios. También están en curso estudios que combinan el uso de inhibidores de COX-2 en tumores que se asocian con la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Cáncer de pulmón. Los estudios de casos y controles muestran que el efecto preventivo de los AINE en el cáncer de pulmón sólo se observa en los pacientes fumadores y que no existe diferencia entre los fármacos utilizados.

La combinación de AINE con quimioterapia tiene un efecto antineoplásico sinergístico que se demostró en modelos preclínicos de cáncer de pulmón, de la variedad no microcítica. Asimismo, en un estudio de pocos pacientes que combinó celecoxib con quimioterapia convencional, se observaron respuestas superiores a las logradas con el tratamiento estándar.

Cáncer de próstata. El uso de celecoxib en un modelo murino de adenocarcinoma de próstata disminuyó el crecimiento tumoral y el avance de la enfermedad metastásica, pero los datos clínicos del uso de AINE y el riesgo de cáncer de próstata son conflictivos.

En un estudio de fase III realizado en pacientes prostatectomizados con niveles aumentados de antígeno prostático específico se demostró que el celecoxib redujo significativamente este parámetro, pero finalizó cuando se puso en duda la seguridad del fármaco.

Perfil de seguridad de los AINE y los inhibidores de COX-2

La irritación de la mucosa gástrica, la inhibición de la función plaquetaria y la disminución de la función renal y hepática son efectos adversos bien conocidos de los inhibidores no selectivos de la COX.

Los coxibs fueron diseñados para reducir los efectos adversos relacionados con la inhibición de COX-1 y mantener la actividad antiinflamatoria, pero la inhibición de COX-2 demostró un incremento del riesgo cardiovascular que incluye la reducción de los niveles de prostaciclina, el aumento de la presión arterial, la disminución de la angiogénesis y la desestabilización de la placa ateromatosa.

Conclusión

Si bien la función de los AINE en la prevención del cáncer está demostrada, su uso para la quimioprevención oncológica es limitado porque todavía quedan interrogantes sin respuestas claras. El debate incluye la elección del fármaco y la dosis, junto con la duración del tratamiento y su mecanismo de acción.

Un fármaco utilizado en quimioprevención debe tener un perfil de seguridad ideal y una eficacia de casi el 100%, ya que se indica en personas sanas. Los datos recientes acerca de la toxicidad cardiovascular ocasionada por los coxibs limitaron su empleo en la quimioprevención. El sulindac o el celecoxib sólo se aprobaron para la supresión del crecimiento de los pólipos adenomatosos colorrectales en los pacientes con PAF.

Los riesgos y los beneficios de toda intervención terapéutica deben considerarse con cuidado. En los pacientes con PAF, el uso de un agente que prevenga el cáncer colorrectal está justificado aun en presencia de efectos adversos, ya que en estos enfermos hay una alta posibilidad de transformación maligna de los pólipos. Por otro lado, la elevada probabilidad de eventos gastrointestinales o cardiovasculares adversos desaconseja su indicación en la población con bajo riesgo de presentar cáncer.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Oncología