Informan Asociación entre Riesgo de Cáncer de Mama y Niveles de Estradiol en Mujeres Premenopáusicas

• AUTOR:Eliassen AH, Missmer SA, Hankinson SE y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Endogenous Steroid Hormone Concentrations and Risk of Breast Cancer among Premenopausal Women
• CITA:Journal of the National Cancer Institute 98(19):1406-1415, Oct 2006
• MICRO: Los niveles elevados de estradiol y de andrógenos, especialmente en la fase folicular, se asociaron con aumento del riesgo de presentar cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, independientemente de otros factores de riesgo conocidos.

Introducción

La identificación de las asociaciones entre las hormonas esteroides circulantes y el riesgo de cáncer de mama (CM) puede ayudar a comprender mejor la etiología de esta enfermedad, además de detectar a las mujeres cuyo riesgo es más elevado y que podrían verse beneficiadas por las estrategias de pesquisa y de quimioprevención. En las mujeres posmenopáusicas se demostró una relación entre los niveles de estrógenos y andrógenos circulantes y el riesgo de CM, pero hay poca información con respecto a las mujeres premenopáusicas.

En el marco del Nurses’ Health Study II, los autores llevaron a cabo una investigación prospectiva, en la que efectuaron dosajes hormonales en la fase folicular temprana o a mediados de la fase lútea, con el objeto de valorar por separado las posibles asociaciones entre los niveles hormonales de cada fase y el riesgo de CM, en mujeres premenopáusicas.

Métodos

El estudio incluyó 116 609 participantes de 25 a 42 años, seguidas en forma bianual con cuestionarios dirigidos a obtener datos actualizados sobre exposición y nuevas enfermedades diagnosticadas. Las muestras para los dosajes hormonales se obtuvieron entre 1996 y 1999, de 29 611 mujeres sin cáncer con 32 a 54 años, de las cuales sólo 18 521 eran premenopáusicas. Se tomaron las muestras de sangre los días 3 a 5 del ciclo menstrual (fase folicular) y luego entre 7 y 9 días antes de la siguiente menstruación (fase lútea).

Los casos de CM se identificaron a partir de las respuestas a los cuestionarios bianuales. De los 197 casos de CM registrados, 131 fueron invasores. El promedio de tiempo transcurrido entre la extracción de sangre y el diagnóstico de CM fue de 35 meses (intervalo de 1 a 87 meses). Cada caso fue comparado con dos controles de edad al momento de la extracción de sangre (± 2 años), menopausia al momento del diagnóstico, fecha de la extracción, raza, la fase lútea del ciclo menstrual, hora del día y condiciones de ayuno similares.

Se obtuvieron 236 muestras adicionales en los siguientes 2 a 3 años, entre las 18 521 participantes en edad fértil; dichas muestras fueron analizadas al azar para valorar la reproducibilidad de los dosajes hormonales. Todas las determinaciones se efectuaron por técnicas de radioinmunoensayo, con estimación de los coeficientes de variación intraensayo e interensayo para cada hormona.

Para el análisis de los datos se utilizó un modelo de regresión mixto en la valoración de las diferencias pareadas entre los niveles hormonales, mientras que para la estimación de los riesgos relativos (RR) y de los intervalos de confianza (IC) del 95% se aplicaron modelos de regresión logística condicionales. Se hicieron ajustes por índice de masa corporal a los 18 años, edad de la menarca y al primer parto, por número de partos, por antecedentes de enfermedades benignas de la mama y por antecedentes familiares de CM. Se efectuaron análisis separados entre los casos con tumores positivos a los receptores de estrógeno y de progesterona (RE+/RP+) (n = 89). Los resultados se analizaron con la prueba de Wald y el nivel de significación estadística se estableció en un valor de p < 0.05 bidimensional.

Resultados

La edad promedio al momento de la extracción de las muestras fue de 43.4 años para los casos y de 43.2 años para el grupo control.

Entre los casos de CM se comprobó una cantidad de partos ligeramente menor y mayor probabilidad de presentar antecedentes familiares de CM y antecedentes de enfermedades benignas de la mama, respecto de los controles; asimismo, las participantes del grupo con CM tuvieron niveles de estradiol total y de estradiol libre en fase folicular significativamente superiores, mientras que los niveles de andrógenos en ambas fases del ciclo menstrual fueron más altos pero no significativos.

El riesgo de CM fue sustancialmente mayor entre las mujeres con niveles elevados de estradiol total y de estradiol libre en la fase folicular (RR ajustado para cuartilos superiores contra cuartilos inferiores de estradiol total = 2.1, IC = 1.1-4.1, p para la tendencia [p_tend] = 0.08; RR ajustado para cuartilos superiores contra cuartilos inferiores de estradiol libre = 2.4, IC = 1.3-4.5, p_tend = 0.01). Las asociaciones fueron más significativas para el CM invasor y para los tumores RE+/RP+, respecto de los dosajes en fase folicular, mientras que los niveles de estradiol en fase lútea no se relacionaron de manera clara, excepto para los casos con tumores RE+/RP+. Por su parte, los niveles de estrona en fase folicular no se asociaron con el riesgo general de CM, aunque sí existió una cierta relación con el riesgo de presentar tumores RE+/RP+ (RR = 1.9, IC = 0.9-3.9). Para los niveles de estrona en fase lútea, de sulfato de estrona en fases lútea y folicular y de progesterona en fase lútea, no hubo asociación con el riesgo de presentar CM.

Por el contrario, el riesgo de CM fue ligeramente mayor en presencia de niveles elevados de testosterona, tanto en fase lútea como folicular, aunque sin alcanzar significación estadística (RR para cuartilos superiores contra cuartilos inferiores de testosterona total en fase folicular = 1.3, IC = 0.8-2.4, p_tend = 0.35; RR para cuartilos superiores contra cuartilos inferiores de testosterona total en fase lútea = 1.6, IC = 0.9-2.8, p_tend = 0.10); sin embargo, al restringir los análisis a los casos con CM invasor o con tumores RE+/RP+, las asociaciones entre el riesgo y los niveles de testosterona total en fase lútea fueron mayores y alcanzaron significación estadística, de manera similar a lo observado con la testosterona libre. Los autores comprobaron, además, que los niveles altos de androstenediona aumentan el riesgo de CM, aunque alcanza significación estadística sólo para el riesgo de presentar tumores RE+/RP+. Asimismo, la valoración del papel de los niveles altos de globulina ligadora de hormonas sexuales no demostró asociaciones significativas.

Las estimaciones de riesgo no mostraron un incremento lineal desde los cuartilos inferiores a los superiores, por lo que se evaluaron por separado las características de las pacientes del primer cuartilo, respecto de los niveles de estradiol y testosterona en la fase folicular. Los resultados no indicaron que existieran diferencias en los valores de RR entre estas pacientes y el resto de la cohorte, al considerar el índice de masa corporal, la presencia de ciclos anovulatorios o la fecha de toma de la muestra. Por consiguiente, estos factores no permiten explicar las diferencias con los cuartilos superiores. Luego de efectuar correcciones por los errores debidos al azar y a la variabilidad de las determinaciones de laboratorio, al comparar los RR del cuartilo más bajo con las del más alto, el RR de CM asociado con los niveles de estradiol en fase folicular pasó de 1.8 a 3.3. Los resultados fueron similares para los casos de CM invasor, mientras que al evaluar el RR asociado con los niveles de testosterona en fase folicular, éste pasó de 1.4 a 1.8 para el CM y el RR de CM invasor varió de 1.6 a 2.2.

Estas diferencias motivaron el análisis de las correlaciones entre los niveles hormonales de las fases lútea y folicular, que fueron bajas para el estradiol total y para el estradiol libre (r = 0.13 y r = 0.02, respectivamente). Por su parte, los niveles de sulfato de estrona mostraron una correlación importante entre ambas fases del ciclo (r = 0.54), mientras que los de estrona sólo se correlacionaron de manera débil (r = 0.22).

El número absoluto de casos de CM fue de 30 en el 25% de las pacientes que tenían los menores niveles de estradiol total en la fase folicular (aproximadamente 4 630 mujeres), luego de tres años de seguimiento, mientras que en el 25% de las participantes con los niveles de estradiol superiores, los casos fueron 50. Al comparar los niveles de estradiol libre, hubo 28 casos en el 25% inferior y 57 casos en el 25% superior; asimismo, 43 casos se presentaron en el 25% con los niveles más bajos de testosterona total en la fase lútea y 58 se produjeron en el 25% con los valores más altos.

Discusión

Los resultados del presente estudio prospectivo indican que el riesgo de CM es mayor entre las mujeres premenopáusicas con niveles altos de estradiol total y de estradiol libre en fase folicular temprana, y con niveles elevados de testosterona en las dos fases del ciclo. Esta asociación parece ser más fuerte para tumores RE+/RP+ y para CM invasor, además de ser independiente de otros factores de riesgo conocidos.

En trabajos previos, como el European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition y otros estudios de casos y controles, no se demostró que los niveles de estradiol se asociaran con el riesgo de CM, pero las valoraciones de las concentraciones hormonales no se habían efectuado de manera específica en las distintas fases del ciclo menstrual.

Los hallazgos de la presente investigación reflejarían la influencia de la fuente de estrógenos endógenos en cada fase del ciclo, destacan los autores, ya que en la fase lútea la mayor proporción proviene de los ovarios, mientras que en la fase folicular temprana el origen es mayoritariamente extraovárico, especialmente en el tejido adiposo, por lo que sería un buen indicador de los niveles de estrógenos en el tejido mamario. Esta hipótesis está avalada por la expresión de la aromatasa en los ovarios, cuyos niveles varían durante el ciclo menstrual y son bajos al inicio de la fase folicular. En los ovarios, la expresión de esta enzima está regida por la hormona folículo estimulante, mientras que en el tejido adiposo y en la mama normal está regulada por distintos factores tales como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleuquina-6 y la interleuquina-11. Las correlaciones observadas para el sulfato de estrona, que no se asocia con el riesgo de CM, reflejan que la producción es principalmente ovárica durante todo el ciclo menstrual.

Otra explicación posible para los hallazgos presentados, en opinión de los expertos, es que la exposición hormonal en la fase folicular podría ser de mayor relevancia que en la fase lútea, al tratarse de mujeres con edades cercanas a la menopausia, como las evaluadas en este estudio, ya que los ciclos en esta etapa tienden a tener mayor duración de la fase folicular y un acortamiento de la fase lútea. También es posible que los niveles altos y bajos de progesterona de las fases lútea y folicular se asocien con diferencias en la actividad estrogénica, puesto que la expresión de los RE en el tejido mamario es mayor en la fase folicular, debido en parte a la menor expresión que la progesterona induce en dichos receptores en la fase lútea. Como consecuencia, el impacto de los estrógenos sobre el tejido mamario podría ser mayor en la fase folicular que en la fase lútea, aun con bajos niveles circulantes; asimismo, los efectos proliferativos de los estrógenos pueden verse contrarrestados en la fase lútea, por el efecto proapoptótico de la progesterona sobre las células lóbulo alveolares. La gama de hipótesis es tan amplia que los autores consideran necesarias mayores investigaciones.

De acuerdo con informes previos, los niveles altos de andrógenos endógenos se asociarían con mayor riesgo de CM en mujeres premenopáusicas, si bien de acuerdo con los resultados del presente trabajo, dicha relación es débil. Los mecanismos que explican esta asociación no están claros, pero se ha propuesto que los andrógenos actuarían en forma directa al promover el crecimiento mediante la unión al RE, o indirectamente por medio de la conversión en estrógenos, tanto a nivel periférico como en el tejido mamario.

La expresión tumoral de receptores hormonales no había sido evaluada en relación con los niveles hormonales en mujeres premenopáusicas hasta el momento, pero los autores destacan que las fuertes asociaciones encontradas con los tumores RE+/RP+, concuerdan con hallazgos de estudios previos en mujeres posmenopáusicas. El mayor riesgo observado se considera biológicamente factible, ya que los estrógenos pueden estimular el crecimiento de los tumores con RE+; asimismo, la expresión del RP en estos casos se considera un indicador de que la vía de señalización del RE está conservada, por lo que estos tumores tienen mayor probabilidad de responder a las terapias que bloquean dicha señalización.

Los hallazgos expuestos indican que los niveles circulantes de hormonas esteroides sexuales son importantes en el riesgo de presentar CM en mujeres premenopáusicas. En opinión de los autores, las asociaciones observadas entre el nivel tumoral de receptores hormonales y las concentraciones de estradiol merecen mayores investigaciones al igual que la valoración de los factores que determinan el nivel de hormonas circulantes en la premenopausia. La inclusión de estos factores puede ayudar a mejorar los modelos de predicción del riesgo de CM en mujeres premenopáusicas, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología