Estudio Comparativo del Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas

• AUTOR:de Jong WK, Groen HJ, Smit EF y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Phase III Study of Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Etoposide Compared with Carboplatin and Paclitaxel in Patients with Extensive Disease Small-Cell Lung Cancer
• CITA: European Journal of Cancer 43(16):2345-2350, Nov 2007
• MICRO: La utilización del protocolo de ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido presenta mejor respuesta tumoral a diferencia del esquema de carboplatino más paclitaxel, que causa menos efectos adversos.

Introducción

El tratamiento quimioterápico más utilizado en los países europeos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) diseminado consiste en la asociación entre ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (CDE). Este esquema se analizó en varios estudios de investigación que han sustentado esta asociación, dado que se ha observado una respuesta tumoral del 79%, con una media de progresión de 5.8 meses, y una media de supervivencia de aproximadamente 8 meses. La mielodisplasia asociada con neutropenia febril ha sido uno de los principales efectos adversos en cuanto a la toxicidad de este tratamiento. Por otro lado, en los EE.UU. el tratamiento se basa en la combinación de drogas que contienen platino, de las cuales la principal asociación terapéutica está conformada por carboplatino más paclitaxel (CP), que resultó ser eficaz en un estudio de fase II como tratamiento de primera y segunda línea.

En el presente estudio de fase III, los investigadores compararon la eficacia entre los tratamientos con CP y CDE como primera línea terapéutica en pacientes con CPCP diseminado.

Pacientes y métodos

Los sujetos incluidos en este estudio fueron elegidos por los investigadores de acuerdo con los siguientes criterios: edad mayor de 18 años, estudios histológicos o citológicos que demostraran diagnóstico de CPCP en estadio avanzado con lesiones evaluables, no haber recibido quimioterapia o radioterapia previa, salvo para el tratamiento de metástasis cerebrales, y con funciones renal, hepática y hematológica normales.

Fueron excluidos del estudio los individuos que presentaran insuficiencia cardíaca, neuropatía periférica, sensibilidad al aceite de castor, infección no controlada, otra enfermedad maligna, y las mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Se permitió la realización de radioterapia siempre y cuando una de las lesiones no hubiera sido afectada por el tratamiento. No se permitió la utilización de otras drogas antineoplásicas.

El protocolo de los tratamientos se basó en la administración por vía intravenosa de ciclofosfamida y doxorrubicina en el día 1, mientras que el etopósido se aplicó en los días 1, 2 y 3. Por otro lado, el carboplatino se suministró por vía endovenosa el día 1 del ciclo, seguido por una infusión de paclitaxel durante 3 horas. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas con un máximo de 5 ciclos. El ciclo siguiente se indicaba sólo en los pacientes con recuento de leucocitos mayor o igual de 3 x 10⁹/l y de plaquetas, mayor o igual a 100 x 10⁹/l. De no ser así, el tratamiento se retrasaba una semana; si los resultados no volvían a ser favorables, se suspendía el tratamiento. Cuando se observó la disminución de los valores de leucocitos y plaquetas, las dosis de las drogas se redujeron en un 25%. Si a pesar de esta disminución de dosis se detectaba toxicidad grado III y IV, los pacientes eran retirados del estudio. Los sujetos tenían la libertad de abandonar el ensayo en cualquier momento.

Todos los pacientes fueron evaluados estrictamente con anamnesis, examen físico, laboratorio completo con enzimas hepáticas, electrolitos y creatinina y electrocardiograma antes de comenzar el tratamiento. Esta misma evaluación se repitió antes de comenzar cada ciclo. La evaluación tumoral se realizó por medio de tomografías computarizadas de tórax luego de los dos primeros ciclos y al finalizar el tratamiento. Luego de terminado éste, los pacientes fueron evaluados clínicamente, con análisis de sangre y radiografía de tórax cada 4 a 6 semanas.

El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la supervivencia libre de progresión de la enfermedad; según los autores, así se evalúa mejor si la quimioterapia resultó eficaz, en lugar de mediante la supervivencia global. Los objetivos secundarios consistieron en evaluar la supervivencia global, los porcentajes de respuesta tumoral, la duración de la respuesta al tratamiento y su seguridad.

Todos los pacientes permanecieron en el estudio hasta su muerte o hasta que perdieran el seguimiento adecuado para el control. Se recopiló información en la base de datos hasta el 1 de julio de 2006. Los investigadores definieron la supervivencia libre de progresión como el intervalo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte del paciente por cualquier causa. También establecieron la supervivencia global como el período entre la fecha de selección del paciente hasta su muerte o la finalización del estudio. La duración de la respuesta fue definida como el período comprendido entre el momento de inicio de la respuesta del tumor al tratamiento instaurado hasta el comienzo de la progresión de la enfermedad.

Resultados

Desde febrero de 1999 hasta el mismo mes de 2005 fueron elegidos 203 casos para la realización del estudio; de éstos, 102 comenzaron con el protocolo europeo (CDE) y 101, con el americano (CP). Se administraron 374 ciclos de CDE y 384 de CP. La cantidad media de ciclos recibidos por los pacientes de ambos grupos fue 5. El 56% de los pacientes tratados con CDE y el 51% de aquellos que recibieron CP completaron los 5 ciclos establecidos. El 72% de los pacientes del primer grupo y el 74% del segundo recibieron 3 ciclos completos de tratamiento. Los investigadores señalan que 39 de los 374 ciclos administrados en el grupo de CDE debieron ser retrasados, mientras que en el grupo de CP fueron suspendidos 62 de 384 ciclos. En 20% de los pacientes de ambos grupos debió reducirse la dosis. El promedio en la intensidad de la dosis media no resultó diferente entre los dos grupos.

Cuarenta y cuatro pacientes (22% del total; 23 del grupo de CDE y 21 del de CP) no pudieron ser evaluados debido a la finalización temprana del tratamiento por toxicidad de las drogas, porque presentaron efectos adversos graves y muerte no relacionada con el tratamiento. No se observaron diferencias entre ambos grupos respecto de la edad o el sexo al momento de la evaluación. La supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue de 4.9 meses en pacientes tratados con CDE, sin presentar diferencias con aquellos que recibieron CP, que fue de 5.2 meses. Se establecieron parámetros de toxicidad durante la realización del tratamiento de 201 pacientes. Los sujetos tratados con CDE presentaron más episodios de leucocitopenia grave y neutropenia febril y debieron ser hospitalizados con frecuencia, mientras que sólo 7 pacientes del grupo tratado con CP tuvieron hipersensibilidad a las drogas, que pudo tratarse durante su infusión.

En 8 pacientes que recibieron el régimen con CDE y en uno tratado con CP, los fallecimientos se relacionaron con el tratamiento. En la mayoría, la muerte se produjo durante el primer ciclo de quimioterapia y la causa, en todos ellos, fue sepsis por neutropenia.

Discusión

Los pacientes con CPCP avanzado no mostraron diferencias relacionadas con la supervivencia libre de progresión de la enfermedad o en la supervivencia global. Sin embargo, se demostró que el tratamiento con CDE presenta mayor toxicidad que el de CP, con mayor número de pacientes con episodios de neutropenia febril y hospitalización. Los pacientes tratados con CP no fueron comparados directamente con aquellos que recibieron CDE, ya que los resultados de estos últimos se obtuvieron de estudios previos.

Dado que se demostró igual eficacia con ambos tratamientos en pacientes con CPCP avanzado, las metas principales a alcanzar posteriormente serán la seguridad y toxicidad. En el presente estudio se ha demostrado mayor seguridad y menor toxicidad en el régimen de CP en comparación con el CDE. Asimismo, el primer grupo ha presentado menor número de muertes relacionadas con el tratamiento, debido a la menor incidencia de leucocitopenia, con menores complicaciones y menor número de internaciones.

Según la American Society of Clinical Oncology y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer, el mayor número de muertes relacionadas con el tratamiento durante el primer ciclo quimioterápico puede disminuirse si se implementa el uso de antibióticos y factores estimulantes de colonias de granulocitos como tratamiento preventivo. A pesar de los porcentajes de toxicidad que presentó el grupo tratado con CDE, el número absoluto de pacientes que finalizaron el tratamiento de 5 ciclos fue similar en ambos grupos.

En conclusión, señalan los investigadores, el presente estudio no pudo demostrar beneficios en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en pacientes tratados con carboplatino y paclitaxel en comparación con aquellos que recibieron ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Aclaran que sí se ha observado un beneficio con respecto a la toxicidad de los regímenes utilizados, y que el de CP fue menor. Así, concluyen que el tratamiento con CDE ya no debe considerarse de primera línea en el CPCP avanzado, dado que el uso de CP constituye una alternativa eficaz y segura de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología