El Sistema de los Factores de Crecimiento Similares a la Insulina y la Carcinogénesis Colorrectal: Nuevos Hallazgos y Estrategias Terapéuticas

• AUTOR:Donovan E, Kummar S
• TITULO ORIGINAL:Role of Insulin-Like Growth Factor-1R System in Colorectal Carcinogenesis
• CITA:Critical Reviews in Oncology Hematology 66(2):91-98, May 2008
• MICRO: La proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis de las células neoplásicas son directamente proporcionales al aumento de la actividad del sistema de los factores de crecimiento similares a la insulina, por lo que en la actualidad se definen estrategias terapéuticas para bloquear esta vía como tratamiento antineoplásico.

Introducción

La síntesis de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) está regulada por la hormona de crecimiento. Es producida principalmente en el hígado, aunque también se origina en otros tejidos y tiene efectos autocrinos y paracrinos sobre distintos tipos celulares. El sistema constituido por los IGF desempeña un papel importante en el crecimiento, desarrollo y mantenimiento de la homeostasis. Está compuesto por receptores, ligandos (IGF-I e IGF-II) y por una familia de proteínas transportadoras (IGFBP [binding proteins]).

Los ligandos ejercen sus efectos biológicos mediante la activación del receptor del IGF tipo 1 (IGF-1R) y la unión con éste determina la activación de distintas cascadas que desencadenan efectos de tipo proliferativos, antiapoptóticos y de diferenciación.

El presente trabajo es una revisión de las pruebas epidemiológicas y de laboratorio que sugieren que el sistema constituido por el IGF cumpliría un papel importante en la carcinogénesis colorrectal (CCR). Debido a la complejidad de los efectos e interacciones de este sistema, esta revisión hace hincapié en el papel del IGF-1R y de sus ligandos en la CCR, así como en las estrategias para bloquear esta vía como un potencial tratamiento contra el cáncer.

Nuevos hallazgos del sistema de los IGF y la CCR

Los principales hallazgos señalan el aumento de los niveles de ligandos y la sobreexpresión del receptor de IGF en muchos tipos de cánceres, lo que demuestra que estas circunstancias afectan la proliferación, diferenciación, migración y apoptosis de las células cancerosas.

Estudios de laboratorio

A partir de los modelos experimentales de CCR y de los análisis de muestras humanas, los autores investigaron el papel y los efectos diferenciales del sistema de los IGF en la CCR.

En uno de los trabajos se analizó la secreción, el transporte y la actividad estimuladora de la insulina, IGF-I e IGF-II, sobre el crecimiento rápido de las células de la cripta (IEC-6), y se los comparó con la diferenciación de enterocitos (células Caco-2), para evaluar el efecto del sistema de los IGF sobre la proliferación y diferenciación del epitelio intestinal. Se constató que durante el crecimiento de los enterocitos se produce el aumento de la secreción autocrina de IGF-I e IGF-II, y la detección de receptores específicos para ambos. Durante la proliferación de las células Caco-2 no hubo evidencia de secreción de IGF-I, mientras que los niveles basales de IGF-II fueron más elevados que los observados durante el crecimiento de los enterocitos IEC-6. Al pasar de la proliferación celular a la diferenciación, se observó un aumento marcado en la secreción de IGF-II. Estos datos indican que el sistema de los IGF modula de manera diferente los procesos de proliferación celular y diferenciación de los enterocitos .

Otro trabajo investigó el papel de los niveles sanguíneos de IGF-I en la regulación del crecimiento del cáncer de colon y de las metástasis. Se realizaron implantes ortotópicos de fragmentos de adenocarcinoma de colon, en la superficie del ciego de dos grupos de ratones. Uno de los grupos carecía de IGF-I hepática, mientras que el otro representaba el grupo control. Los niveles séricos de IGF-I observados en los ratones carentes de IGF-I hepática representaban el 25% de los niveles presentados en los ratones del grupo control, sin cambios en la producción tisular local de IGF-I. Ambos grupos fueron seleccionados al azar para recibir aplicaciones de IGF-I humana recombinante (rhIGF-I), dos veces al día, durante 6 semanas, o solución salina. En el grupo tratado con solución salina, el crecimiento tumoral en el ciego, así como la incidencia y el número de metástasis hepáticas, fue mayor en el grupo control que en los ratones carentes de IGF-I hepática. La administración de rhIGF-I aumentó significativamente la incidencia de tumores cecales, el peso del tumor, la frecuencia y el número de metástasis hepáticas, sin alterar la expresión del ARNm del IGF-1R en los tumores en comparación con aquellos que recibían solución salina. Así, se demostró la regulación de la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) por parte del IGF-I en modelos experimentales de CCR.

En otra investigación, el tratamiento de las células cancerosas HT-29 con IGF-I produjo aumento de la expresión del ARNm y de la proteína del VEGF en 2 horas, con un pico a las 24 horas. Esto podría tener importantes consecuencias, ya que en la CCR, la angiogénesis es un acontecimiento fundamental con posibilidades terapéuticas. El IGF-I podría aumentar el poder invasivo y metastásico de las células cancerosas, debido a sus efectos sobre la motilidad y migración celular.

Otros ensayos han demostrado que los ligandos y la insulina tienen un fuerte efecto protector contra la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral alfa en las células humanas HT29-D4 de carcinoma de colon sensibilizadas con interferón gama. La inhibición del NF-kappaB, del MAPK/ERK o del MAPK/p38 revierte parcialmente este efecto protector. La inhibición combinada de NF-kappaB, MAPK/ERK o MAPK/p38 da lugar a la reversión completa de este efecto..

En resumen, cada vez hay más datos experimentales sobre el sistema de los IGF y el papel que desempeña en la carcinogénesis intestinal. Sin embargo, la función precisa, el efecto en otros sistemas celulares y cómo esto se relaciona con otros conocidos factores genéticos, dietéticos o ambientales de riesgo debe ser estudiado posteriormente.

Estudios epidemiológicos

Estudios es pacientes con acromegalia. Existen varios estudios basados en la colonoscopia que informan resultados contradictorios acerca de la incidencia de adenomas y cáncer de colon en pacientes con acromegalia, en comparación con diversos grupos control. Dos grandes estudios de cohorte compararon la incidencia de CCR en pacientes con acromegalia y en la población general. El primer estudio reveló aumento del riesgo de CCR, mientras que el segundo indicó incremento de la mortalidad por cáncer de colon en los pacientes con acromegalia. También mostró un aumento sin significación estadística en la incidencia de cáncer de colon y ninguna diferencia sustancial en la incidencia o mortalidad por cáncer rectal.
Los datos epidemiológicos en pacientes con acromegalia son contradictorios, y la mayoría de los estudios fue realizada con un número pequeño de pacientes. Por lo tanto, carecen de significación estadística para detectar diferencias en comparación con los grupos controles sanos, son retrospectivos o carecen de controles pareados por edad.

Estudios en individuos sanos. Los estudios epidemiológicos fueron realizados para investigar la relación entre el sistema de los IGF y el CCR en individuos sanos: mientras que algunos han documentado la presencia de una correlación entre los mayores niveles de IGF-I e IGF-II y el aumento del riesgo de CCR, otros no han encontrado esta asociación.

Estrategias terapéuticas

Sobre la base de investigaciones previas, la vía de los IGF podría ser un importante objetivo para impulsar nuevas terapias contra el cáncer. Las estrategias para inhibir la señalización del IGF-1R incluyen anticuerpos monoclonales IGF-1R, péptidos IGF miméticos que inhiban la interacción ligando/receptor, inhibidores de la tirosinquinasa, entre otros..

Anticuerpos IGF-1R

Los anticuerpos contra el sitio de unión del IGF-1R bloquean la unión del ligando y la posterior activación del receptor. La unión de estos anticuerpos puede activar la internalización y degradación de los receptores con la consecuente disminución en el número de receptores en la superficie celular. Actualmente se encuentran en distintas fases de investigación y se demostró que inhiben el crecimiento tumoral y que, combinados con la quimioterapia habitual, mejoran la respuesta citotóxica y la eficacia antitumoral.

Inhibidores de tirosinquinasa

Son moléculas pequeñas, actualmente en investigación, que inhiben selectivamente el dominio de la tirosinquinasa del IGF-1R sin efecto significativo sobre el receptor de insulina. Entre los efectos observados se encuentran la inducción de la apoptosis y la detención del ciclo celular en dos líneas de células de CCR, el efecto aditivo inhibitorio del crecimiento, cuando se combinan con quimioterapia, y el efecto inhibitorio sobre la autofosforilación del IGF-1R, sin afectar el receptor de insulina.

Conclusión

El sistema de los IGF desempeña un papel importante en la carcinogénesis y el efecto de su regulación es más profundo en las células que crecen en condiciones de anclaje independiente, comparándolas con las células que crecen en una monocapa. Esto puede proporcionar una selectividad relativa para los agentes que apuntan al bloqueo de esta vía, como potencial tratamiento contra el cáncer. Los primeros ensayos clínicos con agentes destinados al sistema de los IGF están en marcha y se espera validar esta vía como objetivo terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Oncología