En Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, la Radioterapia Torácica Precoz Parece ser más Eficaz que la Tardía

• AUTOR:Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Lambin P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Timing of Chest Radiotherapy in Patients with Limited Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials
• CITA:Cancer Treatment Reviews 33(5):461-473, Ago 2007
• MICRO: Una revisión reciente indica que, en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado, la radioterapia indicada dentro de los 30 días del inicio de la quimioterapia con platino se asoció con mayor tasa de supervivencia a los 2 y 5 años.

Introducción

El cáncer de pulmón de células pequeñas representa aproximadamente el 20% de los casos de cáncer de pulmón. Al momento del diagnóstico, sólo un tercio de los pacientes presenta un estadio limitado de la neoplasia y, sin tratamiento, el promedio de supervivencia de éstos es de 2 a 4 meses. La quimioterapia (QT) ha prolongado este tiempo considerablemente pero la supervivencia a largo plazo continúa siendo corta.

Recientemente, dos metanálisis de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado han revelado que los enfermos que reciben radioterapia (RT) torácica y QT presentan incremento de la supervivencia respecto de aquellos que sólo reciben QT. Sin embargo, no se pudo definir qué momento sería el más oportuno para la RT ni cómo se debe combinar ésta con la QT.

Por esta razón, uno de los objetivos de esta revisión y metanálisis fue determinar el mejor momento para iniciar la RT torácica con respecto a la QT y, además, analizar el tiempo total de RT, ya que éste también tiene un papel fundamental sobre la supervivencia. Por último, se examinaron los distintos tipos de QT, ya que podrían afectar los resultados de un esquema terapéutico.

Métodos

Selección de estudios y análisis estadístico

Los estudios fueron seleccionados con el fin de analizar las siguientes variables terapéuticas: supervivencia, control local de la neoplasia, toxicidad y adhesión al tratamiento. Los trabajos fueron divididos de acuerdo con el tiempo total de RT torácica y a cómo se administró la QT (de manera secuencial o simultánea con la RT). Se incluyeron en el metanálisis los ensayos aleatorizados y controlados cuyos participantes tenían cáncer de pulmón en estadio limitado, histológicamente comprobado. Se definió como estadio limitado a aquellos tumores localizados en un hemitórax, incluyendo a los ganglios linfáticos hiliares y mediastinales del lado opuesto, los ganglios supraclaviculares del mismo lado o bilaterales, pero excluyendo el derrame pleural neoplásico. La RT precoz se definió como aquella que se inició dentro de los 30 días del inicio de la QT.

La búsqueda de estudios incluyó la revisión de varios sistemas informáticos y revistas especializadas. Se revisaron las siguientes bases de datos electrónicos: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, EMBASE, CINAHL. También se examinaron las siguientes publicaciones de oncología: International Journal of Radiation, Oncology, Biology and Physics; Radiotherapy and Oncology; Journal of Clinical Oncology; Clinical Oncology; Lung Cancer and Thorax.

Para los ensayos evaluados, los autores calcularon los resultados terapéuticos con respecto a la supervivencia a los 2 y 5 años, el control local del tumor a los 5 años y la toxicidad (pulmonar, esofágica y hematológica). Para determinar el efecto en cuanto a la supervivencia se utilizó el hazard ratio (HR), mientras que para los demás resultados se recurrió al odds ratio; la prueba de χ² se utilizó para determinar el grado de heterogeneidad entre los estudios. También se llevó a cabo un análisis post hoc para determinar si la QT con platino se utilizó durante la RT o no. Además, se comprobó si se administró una dosis «razonable» de QT, es decir si se aplicó una dosis total y una intensidad de dosis de por lo menos el 85%. Las causas de heterogeneidad del criterio principal de valoración fueron evaluadas mediante el método de máxima verosimilitud restringida. Estos análisis examinaron el efecto del tiempo total de RT torácica y de la administración simultánea de la QT.

Resultados

Adhesión terapéutica, supervivencia, control local del tumor y toxicidad

Los autores identificaron 11 estudios, de los cuales sólo 7 podían ser evaluados mediante el análisis de supervivencia. Cinco de estos estudios proporcionaron datos acerca de los efectos tóxicos pulmonares y esofágicos, mientras que 6 de ellos registraron los efectos adversos hematológicos. Los datos acerca de control local del tumor estuvieron disponibles en 5 de estos ensayos.

La adhesión al régimen de RT fue definida como el porcentaje de la dosis total de radiación programada que se completó y fue registrada en 6 de los trabajos analizados. En 2 de ellos la RT precoz fue relacionada con mayor adhesión. Entre los estudios, el grado de adhesión varió entre el 74% y el 100%.

Cabe mencionar que la QT no fue administrada simultáneamente con la RT en sólo uno de los trabajos. En consecuencia, no hubo suficientes ensayos para evaluar el efecto que tendría el cambio en el orden de los tratamientos radiante y farmacológico sobre la supervivencia. En general, las tasas de adhesión al régimen de QT fueron altas y similares entre los grupos que habían recibido RT precoz y RT tardía. Sin embargo, en 2 de los estudios las tasas de adhesión a la QT fueron considerablemente inferiores en los grupos que recibieron RT precoz en comparación con el grupo que recibió RT en forma tardía (71% contra 90% y 69% contra 80%). Un análisis post hoc reveló que la supervivencia a los 2 años no fue significativamente diferente entre los grupos de mayor y menor adhesión a la QT.

No se observaron diferencias sustanciales entre los grupos de RT precoz o RT tardía con respecto a las tasas de supervivencia total a los 2 y 5 años. Sin embargo, al excluir el único estudio que utilizó QT sin platino, se observó una tasa de supervivencia significativamente mayor a los 2 y 5 años en los pacientes que recibieron RT en forma precoz (HR a los 2 y 5 años: 0.73, p = 0.01 y 0.65, p = 0.02, respectivamente). Al considerar los estudios con un tiempo de RT menor a los 30 días, la tasa de supervivencia a los 5 años aumentó aún más (HR: 0.57, p = 0.005).

Con respecto al control local del tumor, no se observó diferencia significativa alguna entre los grupos de RT precoz y RT tardía. En cambio, el análisis de la incidencia de esofagitis y leucopenia grave reveló mayor incidencia en los individuos tratados con RT en forma precoz. A su vez, el análisis de la incidencia de neumonitis grave indicó una tendencia hacia mayor prevalencia en estos pacientes. No se registró diferencia alguna con respecto a la trombocitopenia grave entre ambos grupos de RT.

Discusión y conclusión

Algunos estudios han determinado que la combinación de la RT torácica con la QT mejora la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado. Sin embargo, hay varios interrogantes acerca de la combinación de ambos tratamientos en esta enfermedad, como por ejemplo, cuál sería el mejor momento para administrar la RT con respecto a la QT. Algunos especialistas surgieren que la proliferación acelerada y clonogénica de células tumorales se produce aproximadamente 30 días después del comienzo de la terapia citotóxica eficaz. Por esta razón, los autores definieron RT precoz como aquella que comenzó dentro de los 30 días del inicio de la QT, mientras que la RT tardía se consideró a la que se inició después de este tiempo. Además, también investigaron los efectos de las distintas QT para ver si alguna de ellas sería más eficaz en combinación con la RT torácica.

Según los resultados, no quedó claro cuál sería el mejor momento para aplicar la RT respecto de la QT. El análisis de todos los estudios seleccionados no reveló diferencia significativa alguna entre la RT precoz o la tardía respecto de la tasa de supervivencia a los 2 y 5 años. Sin embargo, al analizar sólo los estudios en los cuales se utilizó un régimen de QT con platino, se comprobó que la RT precoz mejoró significativamente la tasa de supervivencia. Esta diferencia representaría una tasa de supervivencia a 5 años del 20.2% y del 13.8% para los pacientes a los que se administrara RT en forma precoz y tardía, respectivamente. Sin embargo, los expertos indican que estos resultados deben ser interpretados con cautela. En primer término, la comparación entre los subgrupos con QT sin platino y aquellos con QT con platino fue realizado por un análisis post hoc. En segundo término, la comparación sólo incluyó un ensayo que utilizó QT sin platino. En tercer término, los datos a los 5 años dependieron fuertemente del ensayo del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCI-C). Sostienen que una investigación posterior con mayor número de participantes no reveló beneficio alguno con respecto a la supervivencia a los 3 años entre ambas formas de RT. En cuarto término, los estudios con la mayor adhesión terapéutica e intensidad de dosis de QT parecieron tener diferencias más importantes entre los grupos de RT precoz y RT tardía con respecto a la supervivencia. Aparentemente, el aumento de ésta otorgada por la RT precoz requiere un régimen de QT eficaz y una tasa de supervivencia a los 2 años de por lo menos el 30%.

Actualmente, hay dudas con respecto a si la RT precoz prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. En los estudios en los cuales el tiempo de RT total fue menor a los 30 días, las tasas de supervivencia a los 5 años fueron significativamente mayores para aquellos que recibieron RT precoz.

Al considerar todas las advertencias de comparar las tasas de esofagitis y de neumonitis grave entre los estudios, no se observaron diferencias significativas con respecto a la RT precoz y la tardía. Sin embargo, se registró una tendencia hacia una mayor incidencia de neumonitis grave en los pacientes que recibieron RT precoz. Los autores señalan que, posiblemente, se utilizó un campo de radiación mayor al inicio de la QT. Además, la leucopenia grave se observó con más frecuencia en los pacientes que recibieron RT precoz. Este hallazgo podría estar relacionado con el mayor daño medular provocado por la administración simultánea de RT y QT. La tasa de trombocitopenia grave no se modificó significativamente entre la RT precoz y la tardía. Sin embargo, al excluir el estudio que utilizó QT sin platino se observó una tendencia hacia mayor incidencia en los sujetos que recibieron RT en forma precoz. Este hecho, como en el caso de la leucopenia, podría estar relacionado con la administración simultánea de dos tóxicos medulares.

Los autores concluyen que el posible beneficio sobre la tasa de supervivencia a los 5 años de la RT precoz debe ser interpretado con precaución. Aunque ésta podría ser más eficaz, aparentemente tanto la tasa de adhesión y el tipo de QT son temas fundamentales que deben ser considerados. Además, la RT precoz conlleva mayor riesgo de leucopenia grave.

A la luz de tantas incertidumbres, se requieren estudios futuros para determinar, por ejemplo, cuál es el mejor momento de comenzar la RT o el mejor programa de RT en relación con el tipo de QT utilizado.

Especialidad: Bibliografía - Oncología