Comprueban la Eficacia del Cetuximab en los Pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado

• AUTOR:Bachet J, Afchain P, Rougier P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Cetuximab Efficacy in Patients Treated Routinely in University Hospitals
• CITA:Gastroentérologie Clinique et Biologique 31(11):941-949, Nov 2007
• MICRO: El cetuximab se asocia con la prolongación de la supervivencia y de la respuesta tumoral en los sujetos con carcinoma colorrectal avanzado resistente al tratamiento con irinotecán.

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias malignas más frecuentes. En la última década, la mediana de la supervivencia de los pacientes con CCR metastásico incluidos en los ensayos clínicos se ha duplicado, con un promedio de 21 meses en los estudios prospectivos. Esta mejoría significativa se atribuye a las nuevas formas de quimioterapia combinada con 5-fluorouracilo (5-FU), oxaliplatino e irinotecán.

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal híbrido que se une con el receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGR), que regula procesos metabólicos relacionados con la diferenciación, la proliferación y la migración celular, así como con la angiogénesis y la apoptosis celular. El cetuximab parece eficaz en el tratamiento del CCR metastásico refractario a la terapia con irinotecán y que además expresa al VEGR. La tasa de respuesta para la monoterapia con cetuximab y para su asociación con irinotecán es del 10% y del 22.9%, respectivamente, con un mediana de progresión tumoral y de supervivencia de 4.1 y 8.6 meses, en igual orden.

Los autores evaluaron la eficacia del cetuximab en el tratamiento de sujetos con diagnóstico de CCR metastásico refractario a la terapia con irinotecán, en cinco hospitales universitarios franceses. Asimismo, describieron la relación entre la respuesta tumoral y el eritema acneiforme asociado con el cetuximab, así como intentaron definir los factores pronósticos relacionados con la supervivencia.

Pacientes y métodos

Se seleccionaron 126 pacientes que habían recibido cetuximab como monoterapia o en combinación con irinotecán, entre enero de 2004 y septiembre de 2005, en los cinco centros de salud participantes. Se excluyeron 21 individuos que habían sido incluidas en el estudio MABEL. Se determinó la expresión del VEGR por medio de técnicas de inmunohistoquímica.

De manera retrospectiva se registraron la fecha del diagnóstico, la localización del tumor primario, el estadio inicial, el uso de terapias adyuvantes, la mejor respuesta terapéutica obtenida y el tratamiento de las metástasis. Se definió como grupo de resección a la subpoblación que había recibido tratamiento localizado (quirúrgico o por termoablación) para al menos una de las metástasis antes del inicio de la terapia con cetuximab.

Del mismo modo, se determinaron los parámetros clínicos y bioquímicos de cada paciente al momento de comenzar la administración de cetuximab, así como las características y la gravedad de los efectos adversos. Se evaluó la respuesta del tumor por medio de la realización de tomografía computarizada cada 8 a 12 semanas, de acuerdo con el criterio empleado en cada hospital.

Se definió como criterio de valoración principal el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (TTPT) en un protocolo por intención de tratar. Entre los criterios secundarios se incluyó la respuesta tumoral y la supervivencia global después del inicio del tratamiento con cetuximab.

Los datos reunidos fueron procesados estadísticamente mediante análisis multivariado con modelo de Cox y se estableció como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

De los 105 pacientes incluidos en el análisis, el 68% presentaba metástasis sincrónicas y en el 32% se diagnosticaron metástasis metacrónicas. En todos los participantes se observó resistencia a la terapia con irinotecán y en el 88.6% de los casos se había realizado un tratamiento combinado con oxaliplatino, con una mediana de tres regímenes de quimioterapia efectuados antes de utilizar cetuximab.

Los autores destacan que en el 56% de los sujetos se había llevado a cabo un tratamiento local de las metástasis, ya sea quirúrgico o bien por medio de ablación por radiofrecuencia. Por otra parte, la inmunohistoquímica permitió la detección del VEGR en 101 de los 105 individuos.

La mediana de seguimiento de toda la cohorte alcanzó los 6.84 meses después de la primera dosis de cetuximab y los 32.76 meses después del diagnóstico de las metástasis. El 62% de los pacientes había fallecido al final del período de seguimiento.

En relación con la indicación del cetuximab, los investigadores afirman que se administró en combinación con irinotecán en el 68% de los casos, como parte del esquema FOLFIRI (leucovorina, irinotecán y 5-FU) en 25 pacientes y como monoterapia en otros 5 sujetos. Señalan que el 12.4% de los participantes recibió sólo una dosis de cetuximab debido a progresión clínica temprana, abandono de tratamiento, fallecimiento o alergia. En el 6.6% de los casos se interrumpió la aplicación de cetuximab como consecuencia de una reacción alérgica después de un primer ciclo, mientras que el 3.8% de la población abandonó su uso debido a efectos adversos (diarrea o neutropenia). Por otra parte, el 75% de los participantes presentó exantema similar al acné.

Los autores comentan que, una vez finalizado el seguimiento, 22 sujetos continuaban el tratamiento, mientras que 4 habían logrado respuesta completa o parcial; en cambio, en 73 pacientes se confirmó enfermedad progresiva. Por lo tanto, la tasa de respuesta objetiva alcanzó el 24.8% (2.9% de respuesta total y 21.9% de respuesta parcial), con un 23.8% de casos de enfermedad estable.

De esta manera, la mediana del TTPT fue de 3.9 meses, mientras que la mediana de la supervivencia global después de iniciado el tratamiento con cetuximab se estimó en 8.3 meses. En el subgrupo con enfermedad progresiva o no evaluable, la cifra se calculó en 4.7 meses, pero en los sujetos con enfermedad estable alcanzó los 8.9 meses.

Por medio del análisis multivariado, los investigadores describen cuatro factores pronósticos asociados significativamente con un menor TTPT: el centro de salud donde se efectuó el tratamiento (hazard ratio [HR] = 2.25, p = 0.017), la ausencia de metástasis hepáticas (HR = 2.5, p = 0.001), el estado clínico general según la escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (HR = 1.47, p = 0.008) y el número de sitios con metástasis (HR = 1.30, p = 0.014). Por medio del análisis univariado se demostró mayor supervivencia global de los pacientes tratados con la asociación de cetuximab y el esquema FOLFIRI; no obstante, esta observación no guardó correlación significativa en el modelo estadístico multivariado.

Paralelamente, otros cuatro factores se relacionaron con menor supervivencia global: la pertenencia a un subgrupo diferente al definido como de resección (HR = 2.17, p = 0.006), el hospital donde se efectuó el tratamiento (HR = 2.55, p = 0.019), el estado clínico general según el puntaje de la OMS (HR = 1.68, p = 0.005) y el número de sitios afectados por metástasis (HR = 1.53, p = 0.0006). Asimismo, los autores destacan que los pacientes que presentaron eritema acneiforme tuvieron tasas de respuesta mayores que aquellos que no tuvieron este efecto adverso (p = 0.005 en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel).

Discusión

El tratamiento del CCR habitualmente se basaba en el uso de cuatro fármacos: 5-FU, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino. De esta manera, se utilizaban dos regímenes denominados FOLFOX y FOLFIRI, tanto como esquemas de primera línea como de segunda opción. En 2004 se publicó el estudio Bowel Oncology and Cetuximab Antibody (BOND), en el cual se demostró que el cetuximab aumentaba el TTPT en los sujetos con cáncer refractario a la terapia con irinotecán.

Los investigadores señalan que, de acuerdo con los resultados de este análisis, se confirmó la viabilidad y la eficacia del cetuximab en la práctica diaria para el tratamiento de pacientes con CCR metastásico que no participaron de ensayos clínicos anteriores. En este sentido, afirman que la tasa de respuesta fue del 24.8%, mientras que el índice de estabilización de la enfermedad alcanzó el 23.8%. Asimismo, la mediana del TTPT fue calculada en 3.9 meses y la mediana de la supervivencia global se estimó en 8.3 meses. Por lo tanto, consideran que los esquemas que contienen cetuximab producen mejores resultados que el tratamiento con FOLFOX o FOLFIRI como terapias de segunda línea para el CCR metastásico, con control del crecimiento tumoral en el 50% de los casos.

De todos modos, hacen notar que la población seleccionada en este estudio fue levemente más joven que la de otros artículos publicados y que, por otra parte, se trató de individuos que habían recibido una mediana de tres ciclos de tratamiento antes de ser tratados con cetuximab. Además, en el 56% de los participantes se había efectuado terapia local de al menos una de las metástasis. Dado que alrededor del 25% de los sujetos con CCR metastásico son operados en Francia, los resultados del estudio no resultan completamente similares a los del resto de los pacientes tratados por CCR avanzado en ese país.

Por otra parte, los expertos señalan la correlación entre la gravedad del eritema acneiforme y la respuesta tumoral, en coincidencia con algunas publicaciones anteriores. Si bien no se conoce el mecanismo subyacente, se presume que este efecto adverso cutáneo puede ser un indicador de una adecuada saturación de los VEGR. Como explicación alternativa, se propone que la actividad antitumoral y la toxicidad cutánea pueden asociarse con un polimorfismo especial del VEGR.

Asimismo, en el análisis multivariado se identificaron cuatro factores pronósticos: el hospital donde se efectuó el tratamiento, la ausencia de metástasis hepáticas, el estado clínico general según la escala de la OMS y el número de sitios con metástasis. Las dos últimas variables habían sido señaladas con anterioridad en otros ensayos que no incluyeron el tratamiento con cetuximab. Por el contrario, los autores afirman que no es frecuente la asociación entre la ausencia de compromiso hepático y menor TTPT, hecho que puede explicarse por la mayor eficacia del cetuximab en el parénquima hepático, debida a sus propiedades farmacocinéticas.

Finalmente, se menciona que, en una publicación anterior, los investigadores habían confirmado la relación entre las mutaciones del gen KRAS y la resistencia al cetuximab, ya que esas alteraciones genéticas impiden el bloqueo farmacológico del VEGR. Este descubrimiento requiere confirmación por medio de estudios prospectivos con mayor número de participantes, con el fin de identificar probables factores pronósticos moleculares.

Conclusiones

En la actualidad se realizan estudios de fase III para el tratamiento del CCR metastásico con cetuximab e irinotecán u oxaliplatino. Otros anticuerpos monoclonales, como el bevacizumab, ya se han aprobado para su uso como antiangiogénico en pacientes con esta neoplasia. Los conocimientos crecientes en biología molecular y en fisiología celular permitirán elegir el tratamiento apropiado, en el momento justo, para el paciente individual en un futuro próximo, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología