Gonadotropinas y Cáncer de Ovario

• AUTOR: Choi JH, Wong AA, Huang HF y Leung PC
• TITULO ORIGINAL:Gonadotropins and Ovarian Cancer
• CITA:Endocrine Reviews 28(4):440-461, Jun 2007
• MICRO: Las gonadotropinas parecen estar asociadas con la transformación maligna y la progresión del cáncer ovárico, por lo cual las investigaciones en esta área pueden tener consecuencias pronósticas, diagnósticas y terapéuticas.

Introducción

La hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), también llamadas gonadotropinas, forman parte de una familia de glucoproteínas que se sintetizan en el lóbulo anterior de la hipófisis. Estas moléculas tienen acciones endocrinas fundamentales sobre la reproducción, ya que regulan la síntesis de esteroides y la gametogénesis.

En el ovario, estas hormonas actúan tanto sobre las células de la granulosa como sobre las de la teca. Entre los posibles factores de riesgo para la aparición de cáncer de ovario se señalaron aquellas circunstancias en las cuales existe una exposición excesiva a las gonadotropinas, como la menopausia, la ovulación y los tratamientos de la infertilidad.

Biología tumoral

El carcinoma de ovario tiene elevada prevalencia y es la quinta causa de muerte asociada con el cáncer en las mujeres. La mayoría de los casos se detecta en estadios avanzados, ya que la enfermedad no tiene signos ni síntomas específicos y, además, no se dispone de métodos de pesquisa confiables. La supervivencia se aproxima al 80% dentro de los 5 años del diagnóstico en el estadio I, pero es menor del 20% en el estadio IV.

La etiología del cáncer de ovario no se conoce con precisión. Entre los factores de predisposición se mencionan la historia familiar y la exposición a sustancias como el tabaco, el alcohol, el asbesto y el talco y factores hormonales o reproductivos como la nuliparidad y la infertilidad y sus tratamientos (inductores de la ovulación). En cambio, el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y la histerectomía se han asociado con una disminución del riesgo.

Alrededor del 90% de estas neoplasias se originan en el epitelio superficial ovárico (ESO), si bien, a su vez, se las subdivide según ciertos parámetros funcionales y antigénicos en tumores serosos (de la trompa de Falopio), mucinosos (similares al tejido endocervical) y endometroides. El ESO está formado por una capa única de células que está separada del estroma por una membrana basal y una túnica albugínea. Tanto la ovulación como el envejecimiento provocan alteraciones estructurales en el ovario por las cuales algunos fragmentos del ESO se invaginan para formar quistes de inclusión en la corteza ovárica. Las células que forman el ESO se asemejan en su diferenciación a las células pluripotenciales del mesodermo embrionario. Cuando este tejido se maligniza, puede adquirir características fenotípicas similares a las de las células derivadas de los conductos de Müller y acompañarse de mayor capacidad de proliferación. Estos cambios parecen regularse por medio de distintas señales moleculares.

Existen al menos cinco hipótesis para explicar la etiología del cáncer de ovario: 1) la teoría de la ovulación incesante; 2) la hipótesis inflamatoria; 3) la teoría del estroma; 4) la hipótesis de los andrógenos y la progesterona; 5) la hipótesis de las gonadotropinas. Según esta última, los niveles elevados de esas hormonas se asocian con la aparición y la progresión del cáncer ovárico, en tanto que el descenso de su concentración plasmática, en circunstancias como el embarazo y el uso de anticonceptivos orales, se relaciona con un efecto protector. Así, en la menopausia coinciden el aumento de la incidencia del cáncer de ovario y la elevación de los niveles de gonadotropinas como consecuencia del cese de la función ovulatoria. Por el contrario, cada nuevo embarazo disminuye el riesgo de aparición de estos tumores un 10% a 16%.

Los efectos beneficiosos de los anticonceptivos orales en relación con el cáncer ovárico parecen extenderse hasta 10 a 15 años después de finalizado su uso. Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y progesterona se ha asociado con el incremento del riesgo de presentarlo (riesgo relativo = 1.6). Se desconoce la causa de esta diferencia entre los efectos de los anticonceptivos y el reemplazo hormonal.

Por otra parte, tanto el citrato de clomifeno como la administración de dosis suprafisiológicas de gonadotropinas para la inducción ovárica en los tratamientos para la infertilidad se relacionan con aumento del riesgo de cáncer de ovario (riesgo relativo entre 1.5 y 3.3, según la extensión tumoral).

En animales de experimentación, los niveles elevados de gonadotropinas se asociaron con la aparición del cáncer de ovario, de acuerdo con las experiencias en roedores transgénicos o genomanipulados y, además, en otros modelos la administración de estas hormonas modificó la proliferación del ESO. En este tejido se expresan receptores para la FSH y la LH, al igual que en las células de la teca y de la granulosa, por lo cual se presume que ambas gonadotropinas tienen efectos sobre la progresión del cáncer, la aparición de metástasis y los patrones de resistencia a la quimioterapia. Si bien los niveles plasmáticos de las gonadotropinas no parecen asociarse con el riesgo de cáncer epitelial de ovario, la concentración de estas sustancias en los quistes ováricos malignos es mayor que en las lesiones benignas.

Los receptores de la FSH y de la LH se expresan tanto en las células normales del ESO como en el 40% de los carcinomas epiteliales. La distribución de los receptores de la LH permite suponer que esta hormona se asocia con la estimulación directa del epitelio y la activación indirecta de las células del estroma. En cambio, la distribución de los receptores de FSH parece asociarse con la carcinogénesis en una fase más temprana. De todos modos, no se conoce la regulación de la expresión de ambos receptores, tanto en las células sanas como en las malignas.

La FSH y la LH regulan el crecimiento del ESO y de algunas células tumorales ováricas en modelos in vitro. La FSH parece aumentar la proliferación celular. Los investigadores afirman que estos mecanismos de regulación surgen de la relación entre las gonadotropinas y otras hormonas que pueden ser mitogénicas en el cáncer de ovario. En estudios recientes se sugirió la posibilidad de interacciones entre las gonadotrofinas y los factores de crecimiento o citoquinas.

A nivel celular, tanto la FSH como la LH ejercen sus acciones clásicas sobre la granulosa y las células de Leydig por la vía de la proteinquinasa mediante la producción de AMP cíclico, secundaria al acoplamiento con proteínas G de membrana, y de la activación de procesos de fosforilación. Estos mismos fenómenos intracelulares parecen producirse en el ESO y en las células tumorales ováricas, aunque también se observa la activación de otras señales intracelulares, como la vía del fosfatidil-inositol la proteinquinasa C. Asimismo, las gonadotropinas provocan aumento en la expresión del receptor del factor de crecimiento epitelial que puede estar relacionado con efectos mitógenos directos. Además, la FSH parece inhibir la apoptosis por medio de la modulación de la expresión de proteínas relacionadas con la muerte celular, por lo cual probablemente las gonadotropinas se relacionen con la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de ovario. Por otro lado, las gonadotrofinas aumentan la angiogénesis tumoral y la adhesión en las células carcinomatosas ováricas.

Aplicaciones clínicas

Los niveles circulantes de otras gonadotropinas como la beta-hCG (gonadotrofina coriónica placentaria humana) parecen asociarse con pronóstico adverso en los carcinomas de ovario, incluso después del ajuste estadístico por variables como la edad y el estadio tumoral. Aunque no se observan niveles séricos elevados de FSH y LH en las pacientes con cáncer ovárico, las concentraciones de estas sustancias se encuentran aumentadas en el líquido peritoneal y en el contenido de los quistes malignos de ovario. Por lo tanto, la medición de las hormonas en estas localizaciones puede ser una estrategia diagnóstica.

Si bien el tratamiento habitual del cáncer de ovario es la cirugía y la quimioterapia, la hipótesis de las gonadotropinas permite proponer el uso de terapias hormonales. Según algunos estudios de fases I y II, los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) se asocian con estabilidad de la enfermedad o con respuesta clínica en un 10% a 30% de las pacientes con cáncer de ovario refractario. En otro ensayo de fase II, el cetrorelix, un antagonista de la GnRH, provocó remisión tumoral parcial con toxicidad relativamente baja. De acuerdo con estos datos, así como con los surgidos de trabajos que combinaron estos fármacos con la quimioterapia, el tratamiento hormonal con análogos de la GnRH puede resultar beneficioso y con un nivel de tolerancia elevado.

Conclusiones

Los carcinomas originados en el ESO constituyen un grupo complejo y diverso de neoplasias malignas con pronóstico clínico adverso. Los autores consideran que se debe investigar la patogenia tumoral e identificar los factores pronósticos y diagnósticos. De acuerdo con esta información, las gonadotropinas parecen desempeñar un papel en la aparición de esta enfermedad. Los investigadores se fundamentan en los estudios que demuestran que las gonadotropinas se relacionan con la proliferación, la apoptosis, la adhesión, la capacidad de invasión y la angiogénesis. La distribución de los receptores de estas hormonas en los tumores del epitelio ovárico puede ser un factor importante para identificar marcadores que actúen como objetivos de nuevos medicamentos.

Así, concluyen que el estudio del papel fisiopatológico de las gonadotropinas en esta grave enfermedad puede permitir tanto la creación de procesos de detección sistemática como la mejoría de los tratamientos y, por lo tanto, aumentar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología