Papel del Irinotecán en la Terapia Adyuvante del Cáncer de Recto

• AUTOR: Kalofonos HP, Bamias A, Fountzilas G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:A Randomised Phase III Trial of Adjuvant Radio-Chemotherapy Comparing Irinotecan, 5FU and Leucovorin to 5FU and Leucovorin in Patients with Rectal Cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group Study
• CITA:European Journal of Cancer 44(12):1693-1700, Ago 2008
• MICRO: En los pacientes con cáncer de recto operados sin enfermedad residual, el agregado de irinotecán al tratamiento adyuvante con leucovorina y 5-fluorouracilo en bolo combinado con radioterapia no mejoró la supervivencia global ni la supervivencia sin enfermedad ni disminuyó la recaída local, mientras que la incidencia de toxicidad grave fue superior.

Introducción

Varios estudios prospectivos y aleatorizados demostraron la eficacia del tratamiento adyuvante posquirúrgico con quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU) y radioterapia en pacientes con cáncer de recto en estadios II y III.

El tratamiento del cáncer colorrectal avanzado incluye el uso de fármacos como el irinotecán o el oxaliplatino combinados con 5-FU o con capecitabina y el agregado de fármacos biológicos, como el bevacizumab o el cetuximab.

El objetivo de este estudio fue comparar el tratamiento adyuvante posquirúrgico convencional (5-FU, leucovorina y radioterapia) con el agregado de irinotecán o no, en pacientes con cáncer de recto operados.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de adenocarcinoma rectal en estadio B2 y C operados y sin enfermedad residual macroscópica o microscópica. Los participantes ingresaron en el estudio 3 a 6 semanas después de la cirugía y no habían recibido quimioterapia ni radioterapia. Los criterios de exclusión fueron la enfermedad metastásica, el embarazo o la lactancia y la presencia de diarrea crónica u otras enfermedades graves.

Las evaluaciones iniciales incluyeron electrocardiograma, radiografía de tórax, tomografía computarizada de abdomen y pelvis, colonoscopia y resonancia magnética o ecografía intrarrectal, además de análisis de laboratorio. Los análisis bioquímicos se realizaron cada 2 semanas durante el tratamiento y cada 3 meses después de la finalización de éste. La radiografía de tórax y la tomografía de abdomen y pelvis se efectuaron al final del estudio y luego cada 6 meses, mientras que la colonoscopia se indicó anualmente.

Los pacientes recibieron un ciclo de quimioterapia (compuesto por 4 cursos semanales), seguido de radioterapia pelviana con 5-FU concomitante y 5 ciclos adicionales de quimioterapia.

Los participantes fueron distribuidos al azar en dos grupos (A y B). Los pacientes del grupo A recibieron 4 cursos semanales con 80 mg/m² de irinotecán (infusión) seguidos de 200 mg/m² de leucovorina (infusión) y 450 mg/m² de 5-FU (bolo) con un descanso posterior de 2 semanas. Los pacientes del grupo B recibieron el mismo tratamiento, excepto la infusión de irinotecán. En ambos grupos, la quimioterapia continuó hasta completar 6 ciclos, la aparición de un efecto adverso no tolerable o la decisión del paciente de no continuar en el estudio.

Los efectos adversos se clasificaron sobre la base de los criterios de la Organización Mundial de la Salud y se consideró el mayor grado de toxicidad presentada durante un ciclo de quimioterapia para calcular la dosis y el momento del inicio el ciclo siguiente. El criterio principal de valoración fue la supervivencia global a 3 años, mientras que los objetivos secundarios fueron la supervivencia sin enfermedad, la recaída local y el perfil de efectos adversos.

Para establecer el tiempo de supervivencia se tuvo en cuenta la fecha de la aleatorización y la fecha de muerte o del último control, y para determinar la supervivencia sin enfermedad se consideró la fecha de la aleatorización y la de recaída, muerte o último control.

La supervivencia global y la supervivencia sin enfermedad se estimaron con el método de Kaplan-Meier; el análisis de los factores pronósticos se realizó con el modelo de riesgo proporcional de Cox.

Resultados

Entre octubre de 1999 y diciembre de 2004 ingresaron en el estudio 347 pacientes, de los cuales sólo 321 reunieron los criterios de inclusión; 201 eran varones y 120, mujeres. El estudio se suspendió en 52 pacientes del grupo A y en 29 del grupo B; el motivo más frecuente fue el retiro voluntario de la investigación. El 61% de los pacientes asignados al grupo A completaron el tratamiento frente a 77% de aquellos asignados al grupo B. La dosis de los fármacos se disminuyó en 53 pacientes del grupo A (35%) y en 23 del grupo B (15%) debido a diarrea y toxicidad hematológica en la mayoría de los casos. El número de ciclos de tratamiento (mediana) fue 6 (rango de 1 a 6). El tiempo de seguimiento (mediana) fue 52 meses (rango de 0.1 a 90).

No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en la supervivencia global, la supervivencia sin enfermedad o la recidiva de la enfermedad. La supervivencia global a los 3 años fue de 81% y 86% en los grupos A y B, respectivamente. La supervivencia sin enfermedad a 3 años fue del 66% en el grupo A y del 72% en el grupo B; diferencia no significativa. El 94% de todos los pacientes no tuvo recaída local a los 3 años, mientras que el 72% del grupo A y el 78% del B no presentaron metástasis a distancia en el mismo período. El estadio y el grado del tumor fueron factores pronósticos independientes para la supervivencia global. La leucopenia, la neutropenia y la alopecia fueron significativamente mayores en el grupo A, pero los restantes efectos adversos fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La reducción de las dosis también fue más frecuente en este grupo (35% frente a 15%).

Los efectos adversos causaron la suspensión del tratamiento en 13 y 2 sujetos de los grupos A y B, respectivamente. Durante el seguimiento se produjeron 75 muertes, de las cuales 67 (89%) fueron por cáncer de recto, 2 por la toxicidad del tratamiento (una en cada grupo) y 6 por otras causas. Las internaciones debidas a la toxicidad de grado 3 y 4 por el tratamiento fueron 15 en el grupo A y 11 en el grupo B.

Discusión

Este estudio no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global a los 3 años entre los dos grupos de tratamiento. Los autores tampoco observaron diferencias con respecto a la supervivencia sin enfermedad o a la recidiva local. El estadio y el grado de diferenciación tumoral tuvieron un impacto en la supervivencia, pero el número de ganglios linfáticos afectados, el estado general y la edad del paciente no tuvieron ningún efecto. Los autores sostienen que estos resultados deben interpretarse con cautela debido al tamaño de la muestra.

Tal como observaron los investigadores, todos los grandes estudios prospectivos aleatorizados que evaluaron el agregado de irinotecán a la terapia con 5-FU (en bolo o en infusión) y leucovorina no demostraron un beneficio en la supervivencia en el contexto de un tratamiento adyuvante para el cáncer de colon, a pesar de que con la quimioterapia con irinotecán y 5-FU se observó una duplicación de la tasa de respuesta en casos de enfermedad metastásica y de que se comunicaron buenos resultados con el uso prequirúrgico de ambos medicamentos combinados con radioterapia en el cáncer de recto localmente avanzado.

Con respecto al perfil de seguridad, no se observaron eventos adversos imprevistos y se comunicaron 2 casos de muerte causada por la toxicidad de la terapéutica, una en cada grupo de tratamiento. La incidencia de toxicidad grave (grado 3 o 4) fue similar en ambos grupos, excepto la alopecia, la leucopenia y la neutropenia, que fueron más frecuentes en el grupo de irinotecán. La reducción de las dosis fue también más habitual en este grupo (35% frente a 15%).

Se discutió ampliamente el uso del 5-FU en bolo y en infusión continua más irinotecán y se presupone que la administración en bolo causa mayor toxicidad, lo cual no se observó en este estudio. Los autores concluyen que el agregado de irinotecán al tratamiento adyuvante con leucovorina y 5-FU en bolo combinado con radioterapia no mejoró la supervivencia global ni la supervivencia sin enfermedad ni disminuyó la recaída local, mientras que la incidencia de toxicidad grave fue superior.

La quimiorradioterapia con irinotecán no debería usarse en forma sistemática como tratamiento adyuvante posquirúrgico del cáncer de recto. Es necesario realizar estudios para evaluar otras opciones, como los fármacos biológicos en combinación con 5-FU o con fluoropirimidinas, que pueden administrarse por vía oral y tienen una eficacia y un perfil de seguridad similares al 5-FU.

Especialidad: Bibliografía - Oncología