Eficacia y Tolerabilidad del Carboplatino en Niños con Sarcomas de Partes Blandas sin Tratamientos Previos

• AUTOR: Chisholm JC, Machin D, Foot AB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Carboplatin Given in a Phase II Window Study to Children and Adolescents with Newly Diagnosed Metastatic Soft Tissue Sarcoma
• CITA: European Journal of Cancer 43(17):2537-2544, Nov 2007
• MICRO: El carboplatino mostró eficacia moderada en los pacientes de alto riesgo con rabdomiosarcoma y otros sarcomas de partes blandas metastásicos, sin tratamientos previos, con un aceptable perfil de toxicidad.

Introducción

Entre los sarcomas de partes blandas (SPB), el rabdomiosarcoma (RMS) es el más frecuente en pediatría (constituye entre el 5% y el 8% de todas las neoplasias en la infancia). Si bien su pronóstico no metastásico mejoró en las últimas décadas gracias a la combinación de quimioterapia y tratamiento local, cuando hay metástasis en general los resultados son desfavorables. La base del tratamiento para el RMS es la combinación de vincristina y actinomicina D más un agente alquilante como la ciclofosfamida o la ifosfamida. En los pacientes de alto riesgo se agrega doxorrubicina, etopósido y cisplatino, aunque no pudo demostrarse una mejoría en la supervivencia. El carboplatino también se ha utilizado en los pacientes de alto riesgo, si bien los datos preclínicos acerca de su eficacia son escasos. En ensayos previos se comunicó una tasa de respuesta del 61% en los niños con SPB refractarios o en recaída con una combinación de carboplatino y etopósido.

En este estudio de ventana de fase II se evaluó la eficacia y toxicidad del carboplatino en niños con RMS y otros SPB metastásicos, que no habían recibido tratamientos previos.

Métodos

Se incluyeron pacientes de entre 6 meses y 18 años con SPB metastásicos que no habían recibido tratamientos previos, excepto la cirugía realizada 8 semanas antes. Los niños con SPB metastásicos se clasificaron como de riesgo estándar, cuando su edad fue menor de 10 años y no tenían metástasis óseas o de médula ósea, y de alto riesgo, cuando la edad fue de 1 año o más y había metástasis óseas o infiltración de la médula ósea. En este ensayo sólo se incluyeron los pacientes de alto riesgo.

Los niños con diagnóstico reciente recibieron dos ciclos de carboplatino por vía intravenosa (área bajo la curva [ABC] de 10 según la tasa de filtración glomerular), con un intervalo de 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad. La dosis total de cada curso se fraccionó durante 5 días (infusión diaria de una hora). Para recibir el segundo curso, el recuento absoluto de neutrófilos debía ser > 1 x 10⁹/l, y el de plaquetas > 100 x 10⁹/l. El factor estimulante de colonias de granulocitos no se administró de rutina. Luego, los participantes recibieron un esquema con dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre autólogas de sangre periférica.

La evaluación de la respuesta se realizó en la semana 5 mediante examen físico, estudio de médula ósea y métodos de diagnóstico por imágenes. El tamaño de los tumores se midió por tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear en dos mediciones y su producto se utilizó para el cálculo del área de superficie. La respuesta completa (RC) se definió como la desaparición de todos los tumores; la respuesta parcial (RP) como la disminución de las lesiones evaluables en un 50% o más; la respuesta mixta (RM) se estableció como la respuesta parcial de una lesión medible, pero no de otros sitios. Se consideró respuesta objetiva (RO) a la disminución mayor del 25%, pero menor del 50% en el área de la superficie tumoral, sin la aparición de nuevas lesiones; enfermedad estable (EE) al incremento o disminución menor del 25% de las lesiones evaluables, y enfermedad progresiva (EP) al aumento mayor del 25% en el área de superficie de las lesiones evaluables en cualquier sitio o la aparición de nuevos tumores.

Se obtuvo información acerca de la toxicidad y se clasificó según los criterios del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (versión 2). La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de eventos (SLE) se estimó mediante las curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

En el período comprendido entre mayo de 1999 y junio de 2004 se incorporaron en el estudio 26 pacientes con SPB metastásicos (16 con RMS y 10 con otros sarcomas). La mediana de la dosis de carboplatino administrada en el ciclo 1, en los 16 niños con RMS, fue de 1 099 mg y en el ciclo 2 fue de 1 087 mg en 15 participantes, mientras que la mediana de la dosis total por los dos ciclos fue de 2 132 mg.

Después del primer ciclo de carboplatino, en 12 de los 16 niños se comunicó la aparición de 26 toxicidades de grados 3 y 4 y luego del segundo ciclo, 34 toxicidades de grados 3 y 4 en 11 de 15 participantes. Las toxicidades más frecuentes de los grados mencionados fueron náuseas (6), vómitos (3), anemia (9), neutropenia (16), leucopenia (5) y trombocitopenia (11). La aparición de neutropenia y trombocitopenia fue más común después del segundo ciclo de carboplatino y su duración fue prolongada (de 7 días o más) en 3 y 6 episodios, respectivamente. Otros efectos adversos fueron poco comunes, como diarrea, cambios en el estado de ánimo, constipación y aumento de las enzimas hepáticas. En la semana 5, se observó respuesta en 5 de los 16 pacientes (31%, 1 RC y 4 RP). En 3 niños se observó PE.

En los pacientes con otros tipos histológicos de SPB (n = 10), sólo en 2 (20%) se observó RP; ambos fueron tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos, y en 4 hubo PE. La tasa de respuesta de los tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos fue de 2 de 5. La mediana de la dosis de carboplatino en el ciclo 1 en los 10 pacientes fue de 1 253 mg y en el ciclo 2 fue de 1 378 mg en 8 niños; la mediana de la dosis total en los dos ciclos fue de 1 843 mg. En cuanto a la toxicidad, se produjeron 19 toxicidades de grados 3 y 4 luego del primer ciclo de carboplatino en 8 participantes y después del segundo ciclo, 6 de grado 3 y 4 en 4 de los niños. Las toxicidades de grados 3 y 4 más frecuentes fueron náuseas (2), vómitos (2), hematológicas inespecíficas (2), anemia (4), neutropenia (4), granulocitopenia (3) y trombocitopenia (6). Sólo 2 pacientes presentaron neutropenia o granulocitopenia prolongadas y 1 trombocitopenia prolongada. Otros efectos adversos menos comunes fueron toxicidad neurológica, infección del catéter venoso central, aumento de la bilirrubina y de las transaminasas.

La SLE estimada a 2 años fue del 25% para los RMS y del 20% para los otros SPB, con una SG del 25% y del 23%, respectivamente.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que en los estudios previos de fase II estándar se comunicaron tasas de respuesta del 12% en los adultos con SPB recurrentes con carboplatino en dosis de 400 mg/m² y del 6% en los niños tratados con dosis de 560 mg/m². En este ensayo, se observó respuesta en aproximadamente un tercio de los pacientes con RMS, mientras que los resultados fueron adversos en otros SPB, excepto en los tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos (2 de 5), aunque los pacientes con estas variantes histológicas fueron escasos.

Los investigadores destacan que los estudios de ventana de fase II tienen la ventaja de evaluar la actividad de una droga en pacientes con diagnóstico reciente, en los cuales las tasas de respuesta no están complicadas con la resistencia adquirida a los fármacos como puede ocurrir en los estudios clásicos de fase II, que incorporan pacientes con fracasos terapéuticos previos. Sin embargo, hay potenciales dilemas éticos con los ensayos de ventana, ya que a pesar de los beneficios posibles de evaluar las drogas quimioterápicas en pacientes sin tratamientos previos, el agente elegido puede potenciar la aparición de resistencia y, si no es muy activo, la progresión de la enfermedad, especialmente en los sujetos de alto riesgo. Además, señalan que no hay pruebas hasta el momento de que este tipo de estudios sea inseguro en los pacientes de alto riesgo, aunque los tamaños de las muestras son pequeños.

En este ensayo, 3 de 15 niños con RMS presentaron progresión de la enfermedad (20%). La tasa de respuesta del RMS metastásico al carboplatino puede parecer desalentadora, pero los investigadores destacan que los pacientes incluidos fueron de alto riesgo, lo cual pudo haber sesgado los resultados. Al respecto, la tasa de SLE a 2 años en el RMS y otros SPB fue mala, lo cual refleja el alto riesgo de los participantes considerados. No hay pruebas de que el uso de la terapia de ventana con carboplatino haya afectado de forma adversa los resultados, aunque no hubo una mejoría en la SLE. Dado el mal pronóstico de este tipo de tumores con la terapia convencional, se justifica la realización de estudios de ventana, pero los agentes elegidos deben tener probada eficacia en investigaciones preclínicas, de fase II convencionales y en modelos en animales, al igual que dosis y esquemas compatibles con la inclusión con las terapias estándar en ensayos de fase III. La respuesta y la toxicidad al carboplatino dependen del ABC lograda, que en este ensayo fue de 10, correspondiente a una dosis intermedia de carboplatino, elegida como la dosis máxima tolerable sin necesidad de sostén con células madre. En este estudio, la toxicidad del carboplatino fue aceptable y predecible.

En conclusión, el carboplatino en la terapia de ventana como único agente, con un ABC de 10, en pacientes de alto riesgo con RMS y otros SPB metastásicos, sin tratamientos previos, produjo tasas moderadas de respuesta. Esta droga mostró alguna actividad contra este tipo de tumores y su tolerabilidad fue buena, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología