La Talidomida Mejora la Evolución de los Enfermos con Mieloma Múltiple de Reciente Diagnóstico

• AUTOR:Hicks L, Haynes A, Imrie K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:A Meta-Analysis and Systematic Review of Thalidomide for Patients with Previously Untreated Multiple Myeloma
• CITA:Cancer Treatment Reviews 34(5):442-452, Ago 2008
• MICRO: La talidomida, en esquemas de inducción o de mantenimiento, mejora sustancialmente la supervivencia de los enfermos con mieloma múltiple de reciente diagnóstico. Sin embargo, el fármaco se asocia con un índice importante de efectos adversos; en particular con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso.

Introducción

Aproximadamente el 50% de los pacientes con mieloma múltiple (MM) responde al tratamiento estándar con melfalán y prednisona. Sin embargo, las recidivas son frecuentes y la mediana de la supervivencia global se estima en alrededor de 3 años. Aunque el trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos puede mejorar la supervivencia, esta opción de terapia no es aplicable a la totalidad de los enfermos con MM, habitualmente de edad avanzada.

La talidomida es un agente inmunosupresor para uso oral; el fármaco se asoció con resultados promisorios en enfermos con MM en recidiva o refractario. Asimismo, los estudios más recientes sugieren que la talidomida también sería útil como terapia de primera línea en los enfermos con MM, como tratamiento de inducción antes del trasplante o como terapia de mantenimiento luego de aquél. Sin embargo, la posibilidad de eventos tromboembólicos en asociación con el uso del fármaco representa una limitación importante. En esta revisión, los autores analizan los beneficios y los riesgos de los esquemas terapéuticos con talidomida en pacientes con MM no tratados con anterioridad.

Materiales y métodos

Los trabajos para la revisión se identificaron a partir de una búsqueda en OVID Medline (1966 a 2007) y en Cochrane Library (2007). También se evaluaron los resúmenes de la American Society of Hematology y de la American Society of Clinical Oncology. Sólo se incluyeron estudios aleatorizados y controlados en pacientes con MM en cualquier estadio, sin tratamiento previo. Se consideró en particular la dosis de la talidomida y la duración del tratamiento (aislado o en combinación con corticosteroides o con agentes quimioterápicos). El criterio primario de análisis fue la supervivencia global (SG). Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron la progresión, el índice total de respuesta, el índice de respuesta completa y el índice de efectos adversos. Siempre que fue posible se aplicaron los criterios de respuesta del European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT); en un único caso se utilizó un criterio de respuesta parcial más estricto (75% de descenso en la concentración de la proteína monoclonal). Los eventos adversos se clasificaron según el National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). La calidad de los estudios se estableció según el análisis final informado, el procedimiento de aleatorización, el seguimiento y el análisis en la población con intención de tratar, entre otras variables. Los datos se analizaron conjuntamente mediante el modelo de efectos aleatorios de Simonian y Laird. Se calcularon los cocientes de riesgo instantáneo (hazard ratio, HR) para la SG y los riesgos relativos (RR) para los otros parámetros de respuesta y para los efectos adversos. Cuando no se dispuso de los HR a partir de los trabajos originales o de sus autores, estos se estimaron con el método de Parmar y colaboradores. Se calculó el número necesario a tratar y el RR de tromboembolismo venoso en los pacientes tratados con heparina de bajo peso molecular o sin profilaxis antitrombótica. Se valoró la heterogeneidad entre los estudios.

Resultados

Se evaluaron 7 estudios clínicos controlados a partir de un total de 1 198 publicaciones y 6 resúmenes identificados en las bases de datos de las sociedades de oncología. En total se analizaron 9 estudios clínicos de talidomida como tratamiento de inducción, 3 de talidomida como terapia de mantenimiento y uno de talidomida como tratamiento de inducción y de mantenimiento. Se consideró una publicación adicional porque sus autores brindaban información detallada acerca de la incidencia del tromboembolismo venoso. Siete estudios se publicaron como trabajos originales y 6 como resúmenes. En 4 estudios de inducción, la talidomida se administró en combinación con un corticosteroide (prednisona); en 3, el fármaco se indicó con prednisona y melfalán; en 2, con un corticosteroide (prednisona) y una antraciclina y en uno, con múltiples agentes quimioterápicos. En 4 estudios, la talidomida se indicó después del trasplante; en un trabajo se utilizó en combinación con interferón y con dexametasona. Con excepción de un estudio, los restantes comunicaron los resultados en la población con intención de tratar. El seguimiento se completó en 9 investigaciones.

Los 13 estudios abarcaron 4 144 enfermos con MM sin tratamiento previo. Nueve trabajos refirieron una mejoría significativa en los parámetros de progresión en asociación con la talidomida como terapia de inducción, de mantenimiento o ambas. Sin embargo, sólo uno de los estudios de inducción mostró una mejoría significativa en la SG. Uno de los trabajos con talidomida como terapia de mantenimiento reveló una mejoría sustancial en la SG. Un trabajo de talidomida como terapia de inducción y de mantenimiento mostró una mejoría en la supervivencia libre de eventos, pero no en la supervivencia.

El metanálisis de los datos de supervivencia de los estudios en los que la talidomida se empleó como terapia de inducción en combinación con la quimioterapia estándar sugiere que el fármaco conferiría un beneficio en la SG. El HR de la SG cuando la talidomida se agregó a la terapia estándar sin trasplante de precursores hematopoyéticos fue de 0.67. No se registró una heterogeneidad importante entre los estudios.

El metanálisis de los 4 trabajos en los cuales la talidomida se evaluó como terapia de mantenimiento, luego del trasplante de precursores hematopoyéticos, no reveló una mejoría significativa en la SG. Aunque el HR fue de 0.61, se comprobó una heterogeneidad significativa entre los trabajos, esencialmente atribuible a la investigación en la cual la talidomida se utilizó como terapia de inducción y de mantenimiento. Al excluir este estudio, la terapia de mantenimiento con talidomida se asoció con una ventaja importante sobre la supervivencia (HR de 0.49). Este procedimiento también permitió reducir considerablemente la heterogeneidad entre los trabajos.

El índice de respuesta mejoró en relación con el agregado de la talidomida a la terapia estándar de inducción. El RR de respuesta en los esquemas con talidomida, respecto del control, fue de 1.50. La diferencia en el riesgo (reducción absoluta del riesgo de tener una respuesta inferior a la respuesta parcial) fue del 24%. Los valores sugieren que se necesitan tratar alrededor de 4 enfermos para obtener una respuesta adicional. El RR de respuesta completa con la inducción con talidomida fue de 2.82. Se observó una heterogeneidad sustancial en los índices de respuesta global y completa. Parte de dicha heterogeneidad obedeció al análisis simultáneo de estudios con trasplante y sin trasplante. De hecho, cuando los dos tipos de trabajos se evaluaron por separado, la heterogeneidad se redujo.

La frecuencia de eventos adversos aumentó en todos los grupos que recibieron talidomida. El tromboembolismo venoso, las neuropatías periféricas, la fatiga, la constipación, la bradicardia y las citopenias fueron los efectos adversos más comunes cuando la talidomida se utilizó como terapia de inducción. La incidencia de tromboembolismo venoso fue inferior en los trabajos en los cuales la talidomida se utilizó como terapia de mantenimiento; las neuropatías periféricas, en cambio, fueron muy comunes con todos los esquemas. El análisis global de los 10 trabajos clínicos controlados de talidomida como terapia de inducción mostró un RR de tromboembolismo venoso de 2.56, con un aumento del riesgo absoluto del 9% y un número necesario para ocasionar el daño de 11. En este sentido no se observó una heterogeneidad importante. El riesgo relativo de tromboembolismo venoso fue inferior en los trabajos que utilizaron heparina de bajo peso molecular como profilaxis; sin embargo, aun así fue importante (RR de 1.54). Asimismo, el riesgo de tromboembolismo fue sustancialmente más bajo cuando la talidomida se empleó como terapia de mantenimiento; de todas formas, el aumento del riesgo fue considerable (RR de 1.54).

Discusión

Los estudios incluidos en el metanálisis actual fueron bastante heterogéneos en términos de la población evaluada, los esquemas de tratamiento y la duración de la terapia. Dicha heterogeneidad cuestiona la validez del cálculo global de los HR para la SG, de los índices de respuesta y del índice de efectos adversos. Aun así, en opinión de los autores, el metanálisis parece apropiado ya que indica un beneficio sustancial en los enfermos que recibieron talidomida en comparación con los pacientes asignados a la terapia estándar, independientemente de la dosis del fármaco o de los agentes utilizados como comparación. Asimismo, los resultados sugieren que la talidomida se acompaña de un beneficio importante en la supervivencia de los pacientes con MM no tratados previamente y no sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. En dos trabajos que no se incluyeron en esta revisión, la talidomida se evaluó en el contexto del trasplante. Si bien los resultados fueron totalmente opuestos, se sabe que el trasplante modifica de un modo significativo la supervivencia global, motivo por el cual no fueron considerados en esta ocasión. Además, las poblaciones estudiadas en estos dos trabajos fueron muy diferentes de las del resto de las investigaciones.

El metanálisis actual de los trabajos con talidomida como terapia de mantenimiento sugiere que el fármaco se asociaría con un beneficio importante en términos de la supervivencia. La revisión también sugiere una mejoría en los índices de respuesta; gran parte de la heterogeneidad registrada obedece, en opinión de los autores, a la consideración conjunta de los trabajos que evaluaron la eficacia de la talidomida en el contexto del trasplante de precursores hematopoyéticos y en pacientes sin trasplante. Los protocolos de tratamiento en ambos casos, añaden los investigadores, difieren considerablemente. Otras causas que pueden explicar la heterogeneidad se asocian con las diferencias en la dosis y la duración del tratamiento con talidomida en los distintos estudios y con la forma de valorar la respuesta.

La terapia con talidomida se acompañó de un riesgo sustancialmente alto de tromboembolismo venoso; la profilaxis con heparina de bajo peso molecular reduce pero no anula dicho riesgo. Sin embargo, no debe olvidarse que la combinación de la talidomida, la dexametasona o la quimioterapia y los tumores extendidos incrementan significativamente el riesgo de esta complicación. Antes de esta revisión, sólo se había publicado un estudio que mostró un beneficio de la terapia con talidomida agregada a la terapia estándar. Los resultados de ese trabajo y los del metanálisis actual sugieren que el esquema con talidomida, melfalán y prednisona podría convertirse en el tratamiento de primera línea para los pacientes con mieloma que no son sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. La terapia ideal para los enfermos que reciben el trasplante es, en cambio, más difícil de determinar. Las investigaciones futuras deberán esclarecer este punto y determinar, con mayor precisión, el riesgo y la forma de prevenir el tromboembolismo.

Especialidad: Bibliografía - Oncología