Aspectos Morfológicos de la Médula Osea y Sistemas de Clasificación para los Síndromes Mielodisplásicos

• AUTOR:Aul C, Giagounidis A, Germing U
• TITULO ORIGINAL:Bone Marrow Morphology and Classification Systems in Myelodysplastic Syndromes
• CITA: Cancer Treatment Reviews 33(1):2-5, 2007
• MICRO: Los síndromes mielodisplásicos se caracterizan por presentar una importante heterogeneidad de la morfología de la médula ósea. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud permite categorizar a los pacientes en grupos más homogéneos desde el punto de vista del diagnóstico y del pronóstico.

Introducción

El grupo de trastornos de la médula ósea (MO), conocido como síndrome mielodisplásico (SMD), se caracteriza fundamentalmente por su falta de homogeneidad clínica y anatomopatológica. El espectro clínico abarca desde anemia leve de evolución crónica hasta la rápida progresión a la leucemia mieloide aguda (LMA). Asimismo, existen grandes diferencias en las características morfológicas de la MO y los hallazgos en sangre periférica entre los pacientes afectados por esta patología.

Las particulares circunstancias clínicas y morfológicas del SMD han llevado al planteo de varias clasificaciones para aclarar los criterios diagnósticos, la evolución, el pronóstico y los diagnósticos diferenciales.

En este artículo se revisaron los cambios morfológicos de la hematopoyesis y los sistemas de clasificación para categorizar a los pacientes portadores de este heterogéneo grupo de trastornos medulares.

Características morfológicas de los SMD

El mecanismo fisiopatológico central de los SMD consistente en la inadecuada hematopoyesis o el aumento de la apoptosis de las células mieloides se manifiesta en una MO normocelular o hipercelular que contrasta con las citopenias que se observan en la sangre periférica. Si bien las tres líneas celulares hematopoyéticas están afectadas, por causas que se desconocen, el SMD inicialmente está restringido a la serie roja. Debido a las alteraciones de la eritropoyesis se observan cambios, como aspecto megaloblastoide, fragmentación nuclear, «brotes» nucleares, puentes internucleares, multinuclearidad y hallazgos anormales en los precursores de esta serie. Es necesario incluir tinciones de hierro para diagnosticar la sideroblastosis en anillos, que se define como la presencia de al menos 10 gránulos de hierro que rodean un tercio o más del borde nuclear. Una reacción positiva del ácido peryódico de Schiff se observa en menos de un tercio de los pacientes, pero no se recomienda su verificación sistemática.

En la serie de los granulocitos, se comprueba la presencia de hiposegmentación (anomalía de Pelger-Huet adquirida), condensación anormal de la cromatina y otros defectos del núcleo de los neutrófilos, junto con granulaciones anormales o vacuolización del citoplasma, que en conjunto son evidencia de disgranulopoyesis. En menos de un 5% de los pacientes se constata la presencia de bastones de Auer; no obstante, en una serie reciente se encontraron, en un 11% de los casos, en la evaluación inicial. Asimismo, se verifica la reducción significativa de la actividad de la mieloperoxidasa en los granulocitos de los neutrófilos, aunque no se ha hallado una relación entre las anomalías citológicas o citoquímicas y los defectos funcionales de los precursores de los neutrófilos.

Respecto de los hallazgos anormales de la megacariocitopoyesis, se constata la presencia de micromegacariocitos, múltiples núcleos pequeños separados por fibras de material nuclear, así como formas hipolobuladas o mononucleadas que parecen ser características de los pacientes con SMD portadores de una deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 5. Los micromegacariocitos se encuentran en un tercio de los pacientes con SMD si se buscan mediante técnicas de tinción inmunocitoquímicas.

En síntesis, señalan los autores, las alteraciones iniciales más frecuentes de las tres series, según los datos de 261 pacientes consecutivos evaluados en la Universidad de Düsseldorf, fueron la presencia de «brotes» nucleares en la serie eritroide, la hipogranulación de los precursores de los neutrófilos y el hallazgo de micromegacariocitos.

Sistema de clasificación delFrench-American-British

El grupo cooperativo French-American-British (FAB) propuso, en 1982, una clasificación de los SMD que la diferencia de la LMA. Este grupo estableció la clasificación a partir de los hallazgos citológicos de la MO y de la sangre periférica y del porcentaje de blastos encontrados, la cual fue la referencia estándar hasta 1999, año en que fue modificada por un panel de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Esta clasificación divide los SMD en cinco grupos: anemia refractaria (AR), AR con sideroblastos en anillo (AS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).Los términos AR y AS describen los casos tempranos con menos de 5% de blastos en la MO. Los últimos 3 subgrupos son formas más avanzadas con alto riesgo de transformación en LMA. También este grupo propuso que un 30% de blastos en la MO define a la LMA e introduce el concepto de la existencia de dos tipos de blastos.

Inicialmente, la aceptación de la clasificación estuvo dada no sólo por el valor diagnóstico sino por la determinación pronóstica de cada subgrupo. Así, los pacientes portadores de AR y AS tienen mayor supervivencia que los enfermos de los últimos tres grupos. No obstante, se observó que dentro de un mismo grupo, como el de los pacientes con la AS, la supervivencia fue desde los 14 meses hasta más de 84 meses.

Otros autores demostraron que la población portadora de AREB es heterogénea y que la inclusión de un valor umbral de los blastos en MO menor o mayor del 10% puede ayudar a discriminar el pronóstico que conlleva este trastorno. El subgrupo de AREB con blastos entre el 5-10% tuvo una mediana de supervivencia de 16 meses y el subgrupo con 11-20% de blastos, de 5 meses.

En el caso de los pacientes en estadios iniciales de SMD, como los portadores de AS, se observó también que es posible distinguir dos subgrupos: uno con AS pura (ASP), que presenta sólo signos de diseritropoyesis, y otro grupo con AS y displasia, que afecta también las líneas no eritroides. En un período de seguimiento de más de 10 años, el primer subgrupo tuvo una supervivencia acumulativa a los 5 años del 53% y el otro, del 37%. En los pacientes con ASP no hubo progresión leucémica, mientras que en el grupo de pacientes con AS y displasia multilineal, un 15% evolucionó hacia LMA.

Por otro lado, los pacientes con LMMC también conforman un grupo heterogéneo con características mixtas de SMD y síndromes mieloproliferativos.

Sistema de clasificación de la OMS

La clasificación de la OMS de 1999 realizada con el aporte de la European Association of Haematopathologist y la Society of Haematopathology excluyó de los SMD a la AREB-T y la LMMC y dividió en 8 categorías morfológicas los tres grupos restantes de la clasificación original de la FAB.

La clasificación de la OMS incluye los criterios de displasia multilineal, el valor divisorio de los blastos en MO en más o menos del 10%, la presencia o no de la anormalidad del brazo largo del cromosoma 5 y un grupo no clasificable. Los 8 grupos quedan definidos de esta manera: AR, citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM), SMD con anormalidad del cromosoma 5 (síndrome-5q), AS, CRDM con sideroblastos en anillo (CRDMS), AREB-1, AREB-2 y SMD-inclasificable (SMD-I)

La displasia multilineal fue definida como el hallazgo de, por lo menos, 2 líneas hematopoyéticas comprometidas con un mínimo del 10% de células displásicas en cada serie. Así, los grupos de pacientes portadores de AR y AS fueron divididos en cuatro subgrupos según la presencia o la ausencia de displasia multilineal.

Por motivos evolutivos y pronósticos, los pacientes portadores de la anormalidad del brazo largo del cromosoma 5 fueron considerados un subgrupo aparte. Esta alteración se caracteriza morfológicamente por anemia macrocítica, un recuento plaquetario normal o elevado junto con precursores eritroides normales o disminuidos y megacariocitos mononucleares e hipolobulados en la MO. Los pacientes de este grupo tienen un pronóstico excelente, con una supervivencia de 10 años, un riesgo menor del 10% de transformación leucémica y una respuesta particularmente buena a la lenalidomida, que es un análogo de la talidomida con actividad inmunomoduladora y antiangiogénica.

El grupo de la AREB fue subdivido en dos subgrupos: AREB-1, con un 5-9% de blastos en MO, y AREB-2, con 10% a 19% de blastos. Por otro lado, los casos de AREB con bastones de Auer fueron todos clasificados como AREB-2, sin tomar en cuenta el porcentaje de blastos medulares.

Por último, los casos que no mostraron blastos, tanto en sangre periférica como en la MO, y que no pudieron ser incluidos en los grupos anteriores por no completar los criterios diagnósticos correspondientes, fueron designados como SMD inclasificables.

El grupo de la Universidad de Düsseldorf estudió en forma retrospectiva a 1 600 pacientes con diagnóstico reciente de SMD, con la aplicación de la nueva clasificación de la OMS. Esta propuesta fue validada, dado que esta forma de agrupar a los pacientes aportó información significativa respecto del pronóstico y la progresión leucémica.

Los pacientes con AR y AS tuvieron una supervivencia similar y significativamente mayor que aquellos con citopenias refractarias y displasia multilineal con sideroblastos en anillo o sin ellos.

El estudio confirmó el buen pronóstico de los portadores de la deleción del brazo largo del cromosoma 5 y la diferente supervivencia de los enfermos con AREB tipos 1 y 2.

En conclusión, la clasificación de la OMS permite discriminar mejor las diferentes categorías de pronóstico que la clasificación de la FAB. Estos hallazgos deben ser confirmados por otros estudios que puedan reproducir los criterios de la OMS y que demuestren que son útiles en la práctica clínica diaria. Además, deberían clarificar la posición nosológica de los casos con superposición entre SMD y síndromes mieloproliferativos, que actualmente configuran una nueva categoría de hemopatías clonales, la cual lleva la provisional y ambigua denominación de «enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas».

Especialidad: Bibliografía - Oncología