Nuevas Drogas para el Tratamiento del Cáncer de Pulmón

• AUTOR: Carcereny Costa E, Viñolas Segarra N, Gascón Vilaplana P
• TITULO ORIGINAL: Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC)
• CITA: Clinical & Translational Oncology 10(4):198-203, Abr 2008
• MICRO: Los inhibidores de la angiogénesis son parte de una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, basada en nuevos conocimientos de biología tumoral.

Introducción

El cáncer de pulmón es una causa importante de mortalidad en todo el mundo, y produjo un millón de defunciones en 2001. El tipo histológico de células no pequeñas incluye el 80% de los tipos de esta neoplasia. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el pronóstico en los casos con enfermedad localmente avanzada o en etapas avanzadas sigue siendo adverso. Los autores manifiestan que los fármacos diseñados a partir de nuevos conocimientos en biología tumoral y oncogénesis, en general han tenido poco efecto en la historia natural de la enfermedad, y que sólo algunas de estas drogas han mostrado un efecto positivo en el tratamiento de este grupo de neoplasias.

La angiogénesis es un proceso que acompaña el rápido crecimiento tumoral ya que aporta los elementos necesarios para cubrir el aumento del requerimiento metabólico celular. Esta proliferación vascular es, además, una vía de diseminación potencial de la enfermedad. Por ello, la inhibición de la angiogénesis es un enfoque terapéutico posible en el tratamiento del cáncer. Entre los mecanismos de regulación de la generación de nuevas estructuras vasculares se destaca el factor estimulante de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un estimulante potente de la angiogénesis. El VEGF es en realidad una familia de factores estimulantes del crecimiento vascular, con varias isoformas que actúan por medio de receptores con segmentos con actividad de tirosinquinasa. Estos receptores se encuentran expresados en varios tumores y su inhibición genera la supresión tanto del proceso de angiogénesis como de la proliferación tumoral in vivo. Por ello, se han diseñado diferentes estrategias para bloquear la acción de estos factores, entre las cuales se destaca el uso de anticuerpos monoclonales e inhibidores de la porción intracitoplasmática del receptor con actividad de tirosinquinasa.

Bevacizumab

Es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra el VEGF, que produce un bloqueo del acople de dicho factor a su receptor. El uso de esta droga se encuentra en evaluación en casos avanzados de CPCNP o en la recidiva de éste. En un estudio anterior se compararon las tasas de respuesta en CPCNP y se comprobó que la utilización de esquemas que combinan dosis altas de bevacizumab (15 mg/kg) con quimioterapia (carboplatino más paclitaxel), logra mejorar las tasas de repuesta, con intervalos libres de progresión ligeramente más prolongados, respecto de los esquemas que combinan dosis bajas de bevacizumab (7.5 mg/kg) con quimioterapia (carboplatino más paclitaxel) o que sólo utilizan quimioterapia. Los autores destacan que no se han observado en este estudio cambios significativos en la supervivencia, y que el uso de bevacizumab en dosis altas se ha asociado con mayor incidencia de eventos hemorrágicos. Sin embargo, mencionan que en otro ensayo sobre el tratamiento de CPCNP no epidermoide que comparó la quimioterapia sola (carboplatino más paclitaxel) y la combinación de bevacizumab con quimioterapia, se comprobó una prolongación no sólo del intervalo libre de progresión, sino también de la supervivencia en pacientes que habían recibido bevacizumab. Coincidentemente, el grupo de tratamiento que incluía dicho fármaco presentó mayor incidencia de complicaciones. Por último, la inhibición cruzada en la actividad del VEFG y del factor de crecimiento epidérmico (EGF), involucrado en el desarrollo tumoral del CPCNP, ha motivado estudios que combinan bevacizumab con erlotinib (un inhibidor del EGF) para potenciar el efecto inhibitorio sobre el crecimiento tumoral.

El bevacizumab es el primer agente terapéutico diseñado sobre la base del conocimiento fisiopatológico tumoral que parece mejorar el pronóstico en los casos de CPCNP, en combinación con quimioterapia. Debido a la mayor incidencia de efectos adversos hemorrágicos, se desaconseja el uso de bevacizumab en pacientes con tumores de estirpe epidermoide y en aquellos con metástasis cerebrales, que representan una población importante entre los individuos con CPCNP.

Sorafenib

Es un inhibidor de la actividad tirosinquinasa dirigido a varios objetivos (Raf-1, receptores tipo 1 y tipo 2 del VEFG, receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF] beta, flt-3 y c-kit), con actividad antitumoral basada probablemente en la interrupción de la vía de señalización de proliferación celular RAS/Raf/MEK/ERK y en su efecto antiangiogénico. La utilización del sorafenib ha sido aprobada sobre la base de estudios que demuestran su eficacia en la prolongación del período libre de enfermedad en pacientes con carcinoma renal de células claras.

Un estudio reciente evaluó el uso de sorafenib 400 mg dos veces por día en el tratamiento de pacientes con CPCNP refractarios al tratamiento y en sujetos con recidivas de CPCNP. Se observó que un 59% de los pacientes logró alcanzar un estado estable de la enfermedad, con una prolongación del período libre de ésta. Los efectos adversos más comúnmente observados fueron diarrea, reacciones cutáneas en manos y pies, fatiga y náuseas, mientras que los efectos adversos graves más frecuentes fueron hipertensión arterial, predominantemente en las primeras semanas de tratamiento, y eventos hemorrágicos.

Actualmente se encuentra en estudio una combinación de sorafenib con interferón, interleuquina 2 (IL-2), bevacizumab y quimioterapia para el tratamiento del CPCNP.

Sunitinib

Es un inhibidor de la actividad tirosinquinasa de amplio espectro, con un efecto inhibitorio del crecimiento tumoral basado en su capacidad de suprimir tanto la angiogénesis como la acción de los receptores de la tirosinquinasa en pericitos, células endoteliales y células tumorales, con una actividad antitumoral directa. Un estudio reciente demostró que el uso de sunitinib 50 mg/día en pacientes con CPCNP sin respuesta al tratamiento con esquemas de quimioterapia basados en platino, logró obtener una tasa de respuesta del 11.1%, con un 28% de los pacientes con enfermedad estable y un período libre de enfermedad de 12 semanas en promedio. Los efectos adversos graves más comunes fueron, en orden de frecuencia, fatiga o astenia, náuseas, vómitos, dolor abdominal e hipertensión.

Actualmente se encuentra en estudio su uso en pacientes con enfermedad localmente avanzada o con enfermedad diseminada, luego del tratamiento de primera línea con carboplatino más paclitaxel, como terapia de consolidación. También se encuentra en evaluación la utilización de sunitinib en casos avanzados de CPCNP y previamente tratados, en combinación con erlotinib.

Vatalanib

Es un inhibidor de la actividad tirosinquinasa que actúa principalmente en los receptores del VEFG, en la subunidad beta del receptor de PDGF, el c-kit y el c-Fms. Las investigaciones anteriores demostraron que este agente inhibe las células endoteliales y afecta, sobre todo, la formación de pequeños vasos. Se encuentra en estudio su uso en pacientes con recidivas de CPCNP o CPCNP refractario al tratamiento.

Vandetanib

Es un inhibidor de la actividad tirosinquinasa de los receptores tipo 2 y tipo 3 del VEFG y del receptor del EGF. Se ha establecido una dosis diaria de 300 mg, limitada por la incidencia de diarrea, hipertensión, toxicidad hepática y erupciones. Los estudios anteriores indican la prolongación del intervalo libre de enfermedad en pacientes con CPCNP, respecto de los tratamientos con gefitinib y docetaxel no combinado con vandetanib.

VEGF Trap

Es un antagonista específico del VEGF, con un segmento similar al receptor de este factor, por lo que se une a él inactivándolo. Su diseño determina una alta afinidad por el VEGF y una vida media prolongada in vivo (aproximadamente 2 semanas). En modelos con animales, parece generar no sólo una inhibición en la formación de nuevos vasos, sino que también tendría un efecto deletéreo sobre los ya existentes.

Se encuentra en estudio su utilización en adenocarcinoma de pulmón con metástasis o refractario al tratamiento con platino y erlonitib.

AMG 706

Es un inhibidor múltiple de la actividad quinasa en los receptores del VEGF, PDGFR, c-kit y RET. Actualmente, se encuentra en evaluación su combinación con paclitaxel y carboplatino, y con panitumumab (un inhibidor del receptor del EFG), en el tratamiento de casos avanzados de CPCNP.

CP547,632

Es un inhibidor selectivo de los receptores tipo 2 del VEFG. Se ha evaluado su uso en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para casos de CPCNP avanzados, con tasas de respuesta del 20% y una tasa de enfermedad estable del 30%.

Axitinib

Es un inhibidor de la actividad tirosinquinasa de una amplia gamma de receptores (receptores tipo 1, 2 y 3 del VEGF, PDGFR, Flt 3 y c-kit). Su utilización se encuentra en estudio.

AZD2171

Es un inhibidor de los receptores tipo 2 del VEGF, actualmente en estudio en combinación con carboplatino y paclitaxel.

Talidomina

Es un inhibidor directo de la proliferación endotelial. Presenta, además, un efecto inhibitorio en la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa y, parcialmente, de IL-8 e IL-18, secretada por los macrófagos alveolares en enfermedades intersticiales pulmonares. Los resultados que han evaluado su utilización en el tratamiento del CPCNP no parecen demostrar efectos positivos significativos, aunque sí se observa un aumento en la incidencia de trombosis y otros efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología