Anastrozol: Indicaciones en el Tratamiento del Cáncer de Mama Temprano en Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR:Sanford M, Plosker G
• TITULO ORIGINAL:Anastrozole: A Review of its Use in Postmenopausal Women with Early-Stage Breast Cancer
• CITA:Drugs 68(9):1319-1340, 2008
• MICRO: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente y una de las principales causas de muerte en las mujeres. El 80% de los tumores se presentan en mujeres posmenopáusicas y tienen receptores hormonales. El anastrozol es un inhibidor de la aromatasa más eficaz que el tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales.

Introducción

El cáncer de mama es la neoplasia de mayor prevalencia en las mujeres y se presenta principalmente en las mayores de 55 años. La maternidad a edad tardía, el número bajo de embarazos, el consumo de alcohol, la dieta rica en grasas animales y la utilización de terapia de reemplazo hormonal (TRH) son factores que predisponen a la aparición de la enfermedad. Todos ellos causan una mayor exposición a los estrógenos y se ha demostrado que, tanto la magnitud de la exposición como el momento en que se produce, influyen en las características de los tumores.

El pronóstico del cáncer de mama depende del compromiso de los ganglios linfáticos, las metástasis a distancia, la presencia de receptores hormonales y la expresión del oncogen HER-2. Estos dos últimos factores determinan la posibilidad de tratamiento hormonal o de inmunoterapia.

El 80% de los cánceres de mama de las mujeres posmenopáusicas presentan receptores hormonales, por lo que los estrógenos estimulan el crecimiento tumoral. El objetivo del tratamiento hormonal es inhibir la síntesis de estrógenos o bloquear los receptores y, de esta manera, evitar la progresión de la enfermedad.

El anastrozol es un inhibidor de la aromatasa indicado como adyuvante para el tratamiento del cáncer de mama temprano, invasor y positivo para receptores hormonales en mujeres posmenopáusicas y como tratamiento adyuvante en aquellas que han recibido tamoxifeno por 2 o 3 años. El anastrozol también ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado y en los casos en los que la enfermedad progresó a pesar del tratamiento con tamoxifeno.

Farmacocinética y farmacodinamia

En la posmenopausia los estrógenos se sintetizan principalmente en el hígado, el músculo, la piel y el tejido adiposo a partir de andrógenos circulantes. La aromatasa cataliza la transformación de androstenediona a estrona, que luego se metaboliza a estradiol, y se ha demostrado que esta enzima está particularmente activa en las células tumorales.

El anastrozol es un inhibidor competitivo de la aromatasa. Tanto en estudios con animales como con mujeres posmenopáusicas sanas, se demostró que este fármaco reduce la concentración plasmática de estradiol en más del 80%, sin modificar la producción de otras hormonas en la glándula suprarrenal.

La dosis mínima de anastrozol con la que se obtiene la inhibición máxima de la síntesis de estrógenos es de 1 mg/día.

El anastrozol tiene una farmacocinética lineal, es de fácil absorción y la concentración plasmática máxima se logra entre las 2 y las 12 horas luego de la administración. La absorción es más lenta cuando se ingiere con las comidas, pero la concentración plasmática no se altera. A los 9 días de tratamiento continuo se logra la concentración plasmática estable. El 40% del anastrozol se fija a proteínas plasmáticas. La vida media es de 40 a 50 horas, se metaboliza en el hígado y se elimina en la orina y, en menor cantidad, en las heces.

Aunque la depuración renal del anastrozol se reduciría hasta en un 50% en pacientes con insuficiencia renal grave y aproximadamente en un 30% en los sujetos con enfermedad hepática, la concentración plasmática no se modificaría. Sin embargo, en Europa el uso de este fármaco está contraindicado en individuos con una depuración de creatinina menor de 20 ml/min y en aquellos con enfermedad hepática moderada o grave. En Estados Unidos, en cambio, se podría utilizar en ambas poblaciones sin necesidad de ajustar la dosis.

Aunque en estudios in vitro se vio que el anastrozol inhibe a las enzimas CYP1A2, CYP2C8/9 y CYP3A4, en ensayos in vivo no se ha demostrado que tenga interacciones con los fármacos metabolizados por el sistema enzimático CYP. Con respecto al tamoxifeno, no sólo no se han demostrado interacciones con el fármaco o sus metabolitos, sino que, en mujeres con cáncer de mama, el tratamiento combinado produjo un descenso mayor de los niveles de estradiol plasmático que la terapia con cualquiera de los dos fármacos por separado.

El anastrozol, a diferencia del tamoxifeno, se asocia con pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) y con aumento del riesgo de fracturas, particularmente en las mujeres con una DMO baja al inicio del tratamiento.

Otra reacción adversa vinculada con el tratamiento con inhibidores de la aromatasa es el aumento del riesgo de cáncer de endometrio. Sin embargo, luego de 6 años de terapia, el anastrozol se asoció con una menor incidencia de alteraciones del endometrio que el tamoxifeno -27.3% contra 43.9%- y la alteración más frecuente fue la aparición de pólipos. En las mujeres tratadas con anastrozol no se observó engrosamiento del endometrio durante el seguimiento.

El tratamiento con anastrozol también se relaciona con aumento de la colesterolemia, que mejora luego de la suspensión de la terapia.

Eficacia terapéutica

En el estudio Arimidex®, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) se comparó la efectividad del tratamiento adyuvante con anastrozol con la del tamoxifeno en 9 336 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano. Las pacientes incluidas fueron operadas dentro de las primeras 8 semanas del estudio y se incluyeron tanto las que tenían tumores positivos para receptores hormonales como las que tenían tumores negativos. Las participantes se dividieron aleatoriamente en tres grupos: uno recibió 1 mg/día de anastrozol, el segundo, 20 mg/día de tamoxifeno y el tercero, tratamiento combinado con ambos fármacos. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de enfermedad y los criterios secundarios de valoración fueron la recurrencia, la aparición de metástasis, la incidencia de cáncer de la mama contralateral y la supervivencia total.

A los 3 y 4 años de seguimiento, por no encontrarse diferencias entre las mujeres que recibían tamoxifeno y las que recibían el tratamiento combinado, este último grupo se excluyó del análisis. De las 6 241 mujeres restantes, 5 216 tenían tumores positivos para receptores hormonales y ésta fue la población analizada.

La edad promedio de estas mujeres fue de 64.1 años, aproximadamente el 34% presentaba compromiso de los ganglios linfáticos regionales, el 24% tenía tumores poco diferenciados o indiferenciados y el 36% tenía tumores mayores de 2 cm. La duración promedio del tratamiento hormonal fue de 4 años y el seguimiento de diez. Los autores explican que la evaluación realizada a los 100 meses (8.3 años) es la que permite estimar mejor el beneficio del tratamiento,

Tanto a los 3, a los 5 como a los 8.3 años de seguimiento el anastrozol fue más efectivo que el tamoxifeno para evitar la recurrencia. La supervivencia libre de enfermedad a los 100 meses fue significativamente más prolongada en las mujeres que recibieron anastrozol -análisis por intención de tratar (ITT) 0.85 (IC 95% = 0.76-0.94)- y la superioridad del anastrozol sobre el tamoxifeno persistió luego de 5 años de tratamiento. El anastrozol fue más efectivo que el tamoxifeno también en cuanto al tiempo hasta la recurrencia, el tiempo hasta la aparición de metástasis y a la incidencia de cáncer en la mama contralateral. No se observaron diferencias con respecto a la mortalidad total, la mortalidad luego de la recurrencia de la enfermedad y a la mortalidad en ausencia de recurrencia.

Las mujeres con tumores positivos para receptores de estrógenos y negativos para receptores de progesterona se beneficiaron más que las que tenían receptores positivos para ambas hormonas, aunque en un estudio posterior no se demostró que la presencia de receptores permitiera determinar la respuesta a uno u otro fármaco. La concentración baja de receptores hormonales o la expresión aumentada del HER-2 se asociaron con la recurrencia más rápida.

En un análisis retrospectivo, los autores describen que las mujeres que presentaron sofocos asociados con el tratamiento con las dos drogas tuvieron una tasa de recurrencia menor, por lo que sugieren que este síntoma podría ser un indicador de respuesta.

No se encontraron diferencias entre las dos terapias en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud.

En tres estudios abiertos, aleatorizados y multicéntricos se analizó el tratamiento con anastrozol luego de 2 a 3 años de terapia con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales. Las participantes fueron divididas en dos grupos, uno que continuó con el tratamiento con tamoxifeno por 5 años y otro en el cual el fármaco se reemplazó por anastrozol hasta cumplir los 5 años de terapia hormonal. En el metanálisis de los tres ensayos, los criterios de valoración fueron la supervivencia libre de enfermedad, la recurrencia, la supervivencia libre de complicaciones y la supervivencia total. Las mujeres que recibieron anastrozol presentaron menos complicaciones asociadas con la enfermedad, menor tasa de recurrencia y menor mortalidad que las que continuaron el tratamiento con tamoxifeno. La única variable para la que no se demostró una diferencia significativa entre las dos terapias fue la incidencia de cáncer en la mama contralateral.

En un estudio en el que se incluyeron mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales que habían sido tratadas con tamoxifeno por 5 años o con tamoxifeno y aminoglutetimida, y que no habían presentado recurrencia de la enfermedad, se comparó la extensión del tratamiento con 1 mg/día de anastrozol por 3 años con el seguimiento habitual, sin medicación adicional. Las mujeres que recibieron esta droga presentaron una tasa de recurrencia menor (7.1% contra 11.8%), principalmente en cuanto a la aparición de metástasis. No se encontraron diferencias respecto de la supervivencia total.

Tolerabilidad

En el estudio ATAC se comparó la tolerabilidad del tamoxifeno con la del anastrozol a los 5 años y a los 100 meses de seguimiento. Las mujeres con cáncer de mama temprano tratadas con anastrozol como adyuvante de primera línea presentaron menos efectos adversos (EA) que las que recibieron tamoxifeno (61% contra 68%, respectivamente), menos EA graves (5% contra 9%) y menos pacientes suspendieron el tratamiento por la incidencia de EA.

El anastrozol se asoció con mayor frecuencia con artralgias, fracturas, hipertensión arterial, osteopenia y osteoporosis, hipercolesterolemia, diarrea y parestesias, mientras que el tamoxifeno se asoció con sofocos, flujo vaginal, infecciones urinarias, calambres, anemia, ginecorragia y mayor incidencia de histerectomías. Las fracturas vertebrales, la xerostomia, la disminución de la libido, la dispareunia, el síndrome del túnel carpiano y el aumento de la fosfatasa alcalina fueron EA que se presentaron en menos del 5% de las mujeres tratadas con anastrozol, aunque con mayor frecuencia que en las que recibieron tamoxifeno. Los EA con incidencia menor del 5% asociados con el tamoxifeno fueron la trombosis venosa profunda, el accidente cerebrovascular isquémico, el cáncer de endometrio, la candidiasis vaginal, la incontinencia urinaria, los trastornos ungueales, las micosis y la trombocitopenia.

En los estudios en los que se cambió el tamoxifeno por anastrozol, los EA descritos fueron similares.

El aumento de riesgo de fracturas asociado con el anastrozol no se extiende más allá de la duración del tratamiento, mientras que el riesgo de cáncer de endometrio vinculado con el tamoxifeno persiste luego de la suspensión del fármaco.

Según los resultados del ATAC, la incidencia de complicaciones tromboembólicas fue significativamente menor en las pacientes que recibieron anastrozol que en las tratadas con tamoxifeno o con la combinación de ambos fármacos.

Consideraciones farmacoeconómicas

El anastrozol como tratamiento adyuvante de primera línea para el cáncer de mama temprano sería una alternativa rentable comparada con el uso de tamoxifeno, en los estudios en los cuales se analizan los beneficios y los costos del tratamiento tanto a mediano plazo como a largo plazo.

La terapia con tamoxifeno por 2 a 3 años y el cambio posterior a un inhibidor de la aromatasa es la alternativa más rentable, tanto médicamente como económicamente. El tratamiento desde el inicio con un inhibidor de la aromatasa se asocia con el aumento del 1% de la supervivencia libre de recurrencias pero con un costo mayor.

Papel del anastrozol en el tratamiento del cáncer de mama temprano en mujeres posmenopáusicas

La dosis de anastrozol recomendada para el tratamiento adyuvante de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano es de 1 mg/día y, aunque se desconoce la duración de dicha terapia, en los estudios realizados ésta se prolongó por 5 años. Cuando se cambia el tratamiento de tamoxifeno a anastrozol, la dosis indicada es la misma y el tratamiento se debe prolongar hasta cumplir 5 años de terapia hormonal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianas.

Según las recomendaciones del National Comprehensive Cancer Network, la European Society for Medical Oncology y el décimo consenso de expertos de St Gallen, los inhibidores de la aromatasa pueden ser utilizados como tratamiento hormonal de primera elección en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales y el tratamiento se debe prolongar por 5 años, o bien se deben indicar luego del tratamiento con tamoxifeno. En las directrices emitidas por las primeras dos asociaciones, se recomienda que todas las mujeres con indicación de tratamiento hormonal deberían recibir en algún momento un inhibidor de la aromatasa.

Según los autores, se ha demostrado que la terapia con anastrozol como fármaco de primera elección o luego del tratamiento con tamoxifeno por 2 a 3 años, es más eficaz que la terapia con este último por 5 años, en cuanto a la reducción de la tasa de recurrencia.

Actualmente, se están realizando estudios en los cuales se compara el anastrozol con otros inhibidores de la aromatasa. El letrozol, un inhibidor de la aromatasa más potente, sería más eficaz que el placebo y que el tamoxifeno en cuanto a la reducción de la tasa de recurrencia en mujeres con cáncer de mama temprano. El letrozol fue aprobado tanto en Estados Unidos como en Europa para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama positivo para receptores hormonales y como adyuvante en mujeres que han finalizado el tratamiento con tamoxifeno.

El exemestano también aumentaría la supervivencia libre de enfermedad y reduciría la tasa de recurrencia en mujeres con cáncer de mama que recibieron tamoxifeno por 2 o 3 años, y está aprobado tanto en Europa como en Estados Unidos para estas pacientes.

El tratamiento con inhibidores de la aromatasa se asocia con un aumento de riesgo de fracturas, mientras que le tamoxifeno aumenta la DMO. En Europa se recomienda que antes de comenzar el tratamiento con anastrozol se debe realizar una densitometría ósea, que se debe repetir periódicamente y, de ser necesario, se debe indicar profilaxis para la osteoporosis con bifosfonatos, particularmente el risedronato.

Las artralgias que pueden aparecer como EA suelen desaparecer con el tratamiento con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Si bien el anastrozol se asocia con la aparición de dislipidemia, el exemestano es el inhibidor de la aromatasa que provocaría más trastornos del metabolismo lipídico, aunque aclaran que no se ha estudiado el impacto clínico de esta alteración.

Los autores concluyen que el anastrozol es una alternativa para el tratamiento del cáncer de mama temprano con receptores hormonales en mujeres posmenopáusicas, superior al tamoxifeno.

Especialidad: Bibliografía - Oncología