La Proteína Von Hippel-Lindau Impide la Aparición de Cáncer Renal

• AUTOR:Kaelin Jr. W
• TITULO ORIGINAL:The Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Protein and Kidney Cancer
• CITA:Medicina-Buenos Aires 67(2):6-10, 2007
• MICRO: La proteína von Hippel-Lindau forma parte del complejo ubiquitina ligasa, responsable de la destrucción del factor de transcripción inducible por la hipoxia que, a su vez, activa varios genes involucrados en la fisiopatología del cáncer renal.

Introducción

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es hereditaria, autosómica dominante, ocasionada por la mutación de un gen y predispone a la formación de tumores en diferentes órganos, entre los que se destacan los hemangioblastomas del sistema nervioso central, los angiomas retinianos, el cáncer renal (CR) de células claras, los feocromocitomas, los tumores pancreáticos y los de saco endolinfático. Los individuos que presentan esta enfermedad tienen un gen VHL, supresor de tumores, ubicado en el cromosoma 3p25 defectuoso. Al perder el alelo salvaje VHL, las células con este gen mutante son susceptibles a la neoplasia. Las dos causas de muerte más frecuentes en los pacientes con enfermedad VHL son el hemangioblastoma y el CR.

El objetivo del autor fue revisar el papel del gen VHL en relación con el CR.

Relación entre el gen VHL y el CR

El gen VHL codifica dos proteínas muy similares (pVHL), estrechamente relacionadas con el funcionamiento del factor de transcripción heterodimérico HIF (factor inducible por la hipoxia). Este factor de transcripción está compuesto por una subunidad alfa (inestable) y una subunidad beta (estable). A su vez, los individuos poseen tres genes alfa: HIF1alfa, HIF2alfa y HIF3alfa. En presencia del oxígeno, se hidroxila uno o dos de los residuos prolil del HIFalfa, que crea el sitio de unión para la pVHL. Esta proteína es el sitio de reconocimiento de un complejo de ubiquitina ligasa, que produce la poliubiquitinación y degradación proteolítica del HIF. En condiciones de hipoxia o ante la falta de pVHL funcional, este factor se acumula y activa una batería de genes relacionados con las respuestas celulares agudas o crónicas a la hipoxia. Estos genes regulan múltiples funciones, como el metabolismo, la angiogénesis y la supervivencia celular.

Los individuos con enfermedad VHL suelen tener quistes renales preneoplásicos, compuestos por células epiteliales tumorales VHL-/-, aunque se considera que son necesarias otras mutaciones para que estas lesiones progresen a carcinomas invasivos. Además, se observó que al recobrar la función de la pVHL en el CR de células claras VHL-/- se suprimió la tumorogénesis en modelos en animales. Estas observaciones sugieren que la inactivación del gen VHL es un acontecimiento temprano en la fisiopatología del CR. En conclusión, este gen supresor de tumores aparentemente es el camino hacia el CR humano.

Según el autor, varios indicios científicos apoyan la hipótesis de que la desregulación del HIF contribuye a la fisiopatología del carcinoma renal VHL-/-. En primer término, la supresión tumoral de pVHL puede ser anulada por la HIF2alfa, pero no la HIF1alfa. En segundo término, las células tumorales renales VHL-/- generalmente producen HIF2alfa y su capacidad de tumorogénesis puede ser antagonizada al eliminar este factor de transcripción. Además, la aparición de este factor en las lesiones preneoplásicas VHL-/- coincide con los cambios histológicos asociados con mayor malignidad. Por último, en los modelos examinados hasta la fecha, este factor parece ser tan necesario como suficiente para provocar los cambios patológicos observados en ratones luego de la inactivación del gen VHL.

Así, el investigador sostiene que existen varios factores que explican la mayor oncogenicidad del HIF2alfa en comparación con el HIF1alfa: uno de ellos es que el HIF1alfa, a diferencia del HIF2alfa, es relativamente inestable en células VHL-/-, lo que podría deberse a un segundo complejo ubiquitina ligasa. Además, el HIF1 es más sensible a la regulación por parte de la asparagina hidroxilasa, que inhibe la capacidad de HIFalfa de funcionar como un activador transcripcional. Por otro lado, hay indicios de que los genes regulados por el HIF1alfa y el HIF2alfa no coinciden completamente, y estas diferencias afectan la proliferación celular.

Recientemente se han descrito otras relaciones entre el HIF y la fisiopatología del CR. Algunos investigadores han señalado que las mutaciones de los genes supresores de tumores TSC1 y TSC2 pueden resultar en el síndrome de cáncer hereditario de la esclerosis tuberosa. Los productos de estos genes, la hamartina y la tuberina, respectivamente, constituyen un complejo que inactiva la guanosina trifosfatasa pequeña, Rheb. A su vez, esta fosfatasa activa el sistema de señalización de la proteinquinasa diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). El aumento de la actividad mTOR lleva a mayor síntesis de ARNm y proteína HIF. Esta actividad puede ser antagonizada mediante la rapamicina, que reducirá los niveles de HIF en células con un complejo de hamartina/tuberina no funcional.

Diversos estudios de carcinoma papilar renal también han revelado posibles relaciones con el HIF. Algunos casos de carcinoma papilar renal hereditarios se deben a mutaciones de línea germinal que resultan en el aumento de la función (alelos c-MET), mientras que otros se relacionan con la pérdida de ésta (mutaciones de fumarato hidratasa). La hidroxilación del HIF resulta en la producción de succinato que, a su vez, es metabolizado por el fumarato hidratasa. La acumulación de succinato o fumarato puede inhibir la hidroxilación del HIF y aumentar sus niveles. En consecuencia, los CR asociados con esta mutación también están relacionados con concentraciones elevadas de HIF.

Por el momento no se ha dilucidado por qué esta mutación se relaciona con el carcinoma papilar renal y no con el de células claras. También se desconoce por qué las mutaciones VHL están estrechamente relacionadas con los CR y no con otros tipos de neoplasias epiteliales. Sin embargo, con respecto a este punto, el autor considera importante señalar que, de todas las células epiteliales examinadas, sólo se constató aumento en el nivel de ciclina D1 (en lugar de su reducción) en las renales al antagonizar la pVHL. Algunos investigadores sostienen que esto se debe a un mecanismo autocrino que involucra los factores transformadores del crecimiento y el receptor del factor de crecimiento derivado del epitelio.

Las cilias primarias de las células renales son estructuras que desempeñan un papel principal en la transducción de estímulos mecánicos (como cambios de flujo) a señales de mitogénesis y de diferenciación celular. La ausencia de la pVHL en las células renales resulta en la pérdida de las cilias primarias. Además, es destacable que algunas de las enfermedades de poliquistosis renal también cursan con la pérdida de esta estructura. Actualmente, aún se debate acerca de si la pérdida de las cilias primarias en células con pVHL no funcionales depende o no del HIF. Al respecto, resulta interesante que algunos informes sostienen que la pVHL se puede unir y estabilizar los microtúbulos. También hay indicios de que la pérdida de esta proteína reduce la transcripción de E-caderina y promueve la transición epitelio-mesenquimal de las células epiteliales renales.

Tratamiento del CR

Según el experto, los fármacos que pueden antagonizar la actividad del HIF podrían representar nuevos esquemas terapéuticos para el CR. Lamentablemente, los factores de transcripción en general han resultado difíciles de antagonizar mediante fármacos, y esto se debe a que los sitios de unión al ADN de estos factores a menudo son muy extensos y una molécula pequeña difícilmente impediría que se fijen entre sí.

Afortunadamente, hay varios fármacos disponibles capaces de antagonizar en forma indirecta la transcripción del HIF o los productos de los genes relacionados con este factor, que están involucrados en la fisiopatología tumoral. En estudios clínicos de fase III, señala el autor, los inhibidores de mTOR han retrasado la progresión tumoral y prolongado la tasa de supervivencia de pacientes con CR. Así, los pacientes que más se beneficiaron fueron aquellos con carcinomas sin un patrón histológico de células claras. Este hecho podría reflejar el potencial papel del HIF en el carcinoma papilar o que los beneficios observados clínicamente no se deben a la reducción en la transcripción de este factor.

Entre los genes activados por el HIF, los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y los derivados de plaquetas (PDGF) son de especial interés. La razón es que ambos desempeñan un papel principal en la angiogénesis tumoral y pueden ser antagonizados por fármacos disponibles en la actualidad. Según el investigador, varias sustancias que pueden inhibir el VEGF o su receptor KDR han mostrado actividad contra el CR. Actualmente, un número de inhibidores de este receptor están disponibles, como sorafenib y sunitinib. Casualmente, estos inhibidores también antagonizan el receptor del PDGF que es similar al KDR en su estructura. Los resultados positivos en estudios clínicos de fase III con estos fármacos han llevado al gobierno de los EE.UU. a aprobar su uso en el tratamiento del CR. Ambos medicamentos retrasan significativamente la progresión tumoral y aún resta considerar si además mejoran la tasa de supervivencia.

Conclusión

La inactivación del gen VHL, supresor del tumor, cumple un papel fundamental en la fisiopatología del CR. Por otro lado, la pVHL forma parte del complejo ubiquitina ligasa, responsable de la destrucción del factor de transcripción HIF. A su vez, la falta de regulación de los genes activados por este factor predispone al CR. En cambio, los fármacos que antagonizan la transcripción de HIF o los productos de los genes activados por este factor, como el VEGF, han alterado el curso natural de esta enfermedad. Actualmente, se realizan ensayos clínicos con distintas combinaciones de estos fármacos con el fin de obtener mejores tratamientos para el CR, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Oncología