El Tratamiento Combinado con Levodopa y Carbidopa es el más Eficaz en la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR:Koller W
• TITULO ORIGINAL:Discussion – Dr. Koller
• CITA:Neurology 55(Supl 4):8-12, Dic 2000
• MICRO: El tratamiento más eficaz para los pacientes con enfermedad de Parkinson consiste en la administración combinada de levodopa y carbidopa. Sin embargo, se asocia con efectos adversos agudos y crónicos.

Introducción y objetivos

El fármaco más eficaz para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) es la levodopa. Su administración disminuye la mayoría de los síntomas y, según se informó, la mortalidad. No obstante, también se asocia con efectos adversos agudos y crónicos que afectan la utilidad del tratamiento. El objetivo del presente artículo fue evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con levodopa en pacientes con EP.

Historia del tratamiento con levodopa

Según lo informado por Carlsson y colaboradores hace unos 40 años, la administración del precursor de la dopamina, levodopa, revertía el enlentecimiento motor generado por la reserpina, un fármaco que disminuye la concentración de aminas. También se observó que la aparición de signos de EP se asociaba con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. Se concluyó entonces que el déficit de dopamina estaba involucrado en la fisiopatología de la EP. En 1960, Ehringer y Hornykiewicz descubrieron que la EP se asociaba con una depleción estriatal de dopamina. Luego, Cotizas y colaboradores informaron que la administración de levodopa resultaba eficaz para los pacientes con EP. El tratamiento provocaba náuseas, pero el agregado de un inhibidor de la dopa descarboxilasa permitió disminuir la incidencia de ese efecto adverso y la dosis terapéutica de levodopa.

Farmacocinética

La levodopa es absorbida en el intestino delgado mediante el transportador de aminoácidos neutros y distribuida rápidamente hacia otros tejidos, en especial el muscular. Atraviesa la barrera hematoencefálica mediante dicho transportador, donde compite con otros aminoácidos plasmáticos. Es metabolizada por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la circulación periférica, y tiene una vida media de eliminación de 60 minutos. Su biodisponibilidad está influida por diferentes variables, como la velocidad de vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos. Por ejemplo, los alimentos pueden prolongar el tiempo de vaciado gástrico y los aminoácidos provenientes de la dieta compiten con la levodopa por los sitios de absorción de la pared intestinal. Asimismo, los aminoácidos circulantes pueden competir con la levodopa por el ingreso en el tejido cerebral. La AADC y la COMT se encuentran en el tubo digestivo y en el hígado, y convierten la levodopa en dopamina. Como esto disminuye la biodisponibilidad del fármaco, suelen administrarse combinaciones de levodopa con inhibidores de la AADC periférica; por ejemplo, carbidopa o benzerasida. Esto permite administrar dosis más bajas de levodopa y disminuir la incidencia de efectos adversos periféricos, como las náuseas, los vómitos y la hipotensión arterial.

Indicaciones clínicas

La administración de levodopa es el tratamiento de referencia para los pacientes con EP. Su eficacia se verificó en estudios efectuados desde los años 1970. Más aún, la respuesta a su administración se considera una característica típica de esa enfermedad. En estudios recientes se informó que el uso de levodopa tiene un efecto similar o superior frente a la de levodopa de liberación prolongada o de agonistas dopaminérgicos. Además, puede administrarse de manera combinada con otros antiparkinsonianos.

En la actualidad, se discute si debe emplearse como primer tratamiento de los pacientes con EP o como suplemento de los agonistas dopaminérgicos. Estos pueden utilizarse como monoterapia inicial ya que, a diferencia del tratamiento crónico con levodopa, la incidencia de complicaciones motoras que provocan es baja. No obstante, la gran mayoría de los pacientes con EP requerirán levodopa en algún momento de su vida.

Mecanismo de acción

Si bien se desconoce el mecanismo de acción exacto de la levodopa, se propone que es incorporada a las neuronas dopaminérgicas residuales, descarboxilada por la AADC y liberada para interactuar con los receptores dopaminérgicos postsinápticos. Así, su eficacia disminuiría con el tiempo debido a la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas. No obstante, dicha hipótesis no fue comprobada, ya que la mayoría de los pacientes con EP presentan una respuesta continua al tratamiento, por lo que parecen existir mecanismos de acción alternativos. La dopamina es metabolizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la COMT en el estriado. Este metabolismo genera ácido homovainíllico (HVA). De todos modos, el mecanismo principal de terminación de la acción de la dopamina es la recaptación en las terminaciones sinápticas. Se sugiere que la pérdida de células de la sustancia nigra genera un aumento de la cantidad de receptores dopaminérgicos postsinápticos, lo cual permite explicar la respuesta inicial significativa de los pacientes con EP no tratados al recibir levodopa.

Levodopa y muerte celular en la sustancia nigra

Según los resultados obtenidos en estudios in vitro, las concentraciones elevadas de levodopa pueden inducir muerte celular. Esto no se verificó en presencia de concentraciones bajas del fármaco. En condiciones similares a las observadas in vivo, las células gliales tendrían un efecto protector ante la acción de la levodopa, aunque la importancia de dichos hallazgos no fue definida. Además, la información respecto de la muerte celular ocasionada por la levodopa en animales o en personas sanas es insuficiente. Los resultados observados en modelos de EP efectuados en animales de experimentación también son heterogéneos y no autorizan a concluir que la levodopa promueve la muerte celular. Es decir, la información respecto de la promoción de la muerte celular por parte de la levodopa en individuos sanos o en pacientes con EP es insuficiente. Según lo consensuado, se carece de datos para afirmar que la levodopa acelera u ocasiona la muerte neuronal.

Complicaciones del tratamiento con levodopa

La estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo ocasionada por la dopamina periférica puede provocar náuseas. Como ya se mencionó, este efecto puede evitarse con la administración de carbidopa o benzerasida para inhibir la conversión periférica de levodopa en dopamina. Otra estrategia eficaz para evitar los efectos adversos periféricos de la levodopa es administrar el antagonista dopaminérgico domperidona 30 minutos antes de la levodopa.

Los pacientes con EP pueden presentar alteraciones de las neuronas autonómicas centrales y periféricas que generan hipotensión ortostática. Este cuadro puede exacerbarse por la levodopa y los agonistas dopaminérgicos, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento. En estos casos resulta adecuado aumentar o disminuir la dosis de levodopa de manera gradual y aumentar la ingesta de sodio. Sólo debe indicarse tratamiento farmacológico en los pacientes sintomáticos. Entre los fármacos que pueden emplearse se incluyen los agentes que incrementan el volumen intravascular o la resistencia vascular periférica.

Las fluctuaciones motoras se observan debido a la variación de respuesta a la levodopa y aumentan a medida que avanza la enfermedad. Se propuso que se relacionan con mecanismos presinápticos y postsinápticos. Una de las hipótesis etiológicas sugiere que la pérdida de terminaciones dopaminérgicas estriatales asociada con la progresión de la enfermedad impide la amortiguación de las variaciones del nivel de dopamina. En consecuencia, la modificación del nivel plasmático de levodopa se traduce directamente en una fluctuación del nivel estriatal de dopamina y del desempeño motor de los pacientes.

En condiciones normales, los receptores dopaminérgicos son estimulados de manera tónica. En cambio, la administración de levodopa genera una estimulación pulsátil que podría generar cambios postsinápticos y discinesias. En coincidencia, la administración continua de dopaminérgicos puede evitar o atenuar estas últimas. Además, se propuso que la estimulación estriatal pulsátil altera la regulación de los genes y proteínas, y afecta el patrón de descarga neuronal. También se informó que la gravedad mayor de la EP se asocia con una disminución de la capacidad de almacenamiento de levodopa y favorece la aparición de complicaciones motoras, si bien este hallazgo también se verificó ante la administración de apomorfina, que no es almacenada en las terminaciones dopaminérgicas. Por lo tanto, la aparición de complicaciones motoras involucraría mecanismos postsinápticos.

Los hallazgos mencionados permiten sugerir que las fluctuaciones motoras se relacionan con la estimulación intermitente de los receptores dopaminérgicos y están influidas por diferentes factores, como el avance de la enfermedad y la vida media del fármaco dopaminérgico administrado. En el caso de la levodopa de liberación inmediata, la vida media oscila entre 60 y 90 minutos, lo cual predispone a tales fluctuaciones. Entre las estrategias terapéuticas utilizadas ante la aparición de deterioro de fin de dosis se incluyen la modificación de la dosis y el momento de administración de la levodopa, y el empleo de agentes de acción prolongada, inhibidores de la COMT, agonistas dopaminérgicos o apomorfina subcutánea. No obstante, debe considerarse la cirugía, ya que la mayoría de las estrategias fracasan a largo plazo.

La aparición de discinesias se asocia con la administración de levodopa durante un período prolongado. Según lo informado, su prevalencia luego de 5 años de tratamiento puede llegar al 80%, si bien las discinesias incapacitantes sólo se observan en una proporción menor de pacientes. La fisiopatología de las discinesias no se comprende en su totalidad. Se propone que hay una asociación entre la aparición de discinesias, la gravedad de la lesión dopaminérgica y la administración crónica e intermitente de levodopa. Lamentablemente, el tratamiento de las discinesias inducidas por la levodopa no es satisfactorio, ya que la disminución de la dosis puede aliviarlas, pero agravar la sintomatología de la EP. Entre las estrategias empleadas con el propósito de disminuir la dosis de levodopa se incluyen la administración de un agonista dopaminérgico y la cirugía.

Se estima que el 20% de los pacientes tratados con agentes dopaminérgicos pueden sufrir alucinaciones, sobre todo en presencia de deterioro cognitivo y edad avanzada. Si bien las alucinaciones iniciales son benignas, su aparición se asocia con el riesgo de síndrome confusional ulterior. Típicamente, las alucinaciones que presentan los pacientes con EP son visuales. En estos casos se recomienda descartar otras causas de síndrome confusional, interrumpir el tratamiento con antiparkinsonianos y, en ausencia de respuesta, iniciar el tratamiento antipsicótico. El fármaco de elección en caso de EP es la clozapina, dado que el bloqueo dopaminérgico que provoca es relativamente nulo.

Vías alternativas de administración de levodopa

En la actualidad existen formulaciones de acción prolongada de levodopa combinada con carbidopa o benserazida. Como su absorción es menor en comparación con las formulaciones de liberación inmediata, se requieren dosis 20% a 30% superiores para lograr el mismo efecto. Estas formulaciones pueden administrarse en 2 tomas diarias. Esto constituye una ventaja en comparación con las formulaciones de liberación inmediata. La sustitución de las formulaciones de liberación prolongada por levodopa de liberación inmediata es útil en caso de deterioro de fin de dosis, pero puede resultar desfavorable en presencia de discinesias. La disminución de la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos que brinda las formulaciones de liberación prolongada podría ser de valor para evitar la aparición de complicaciones motoras a largo plazo. No obstante, los estudios efectuados hasta el momento no permiten corroborar esta hipótesis. Se propuso que la combinación de las formulaciones de liberación prolongada con inhibidores de la COMT puede favorecer la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos. Son necesarios más estudios al respecto.

Las formulaciones líquidas de levodopa y carbidopa son de utilidad para los pacientes muy sensibles ante variaciones pequeñas de la dosis. Estas formulaciones se asocian con una respuesta breve y deben ser preparadas en el momento de la toma. Además, la estabilidad de la levodopa en solución es inadecuada. El ácido ascórbico puede aumentar la estabilidad del fármaco en solución, pero debe consumirse durante el día en que se preparó. Debido al tiempo que demanda la preparación de la formulación líquida de levodopa, la continuidad del tratamiento suele ser insatisfactoria.

En Europa existen comprimidos dispersables de levodopa-benserazida que permiten obtener una respuesta clínica más rápida. Por último, se estudian vías alternativas de administración mediante cánulas y formulaciones químicas que permitan un acceso más directo de la dopamina al cerebro. La terapia génica también es una alternativa en evaluación que consiste en el empleo de virus transfectados con tirosina hidroxilasa, enzima limitante para la síntesis de dopamina, entre otros agentes.

Conclusión

El tratamiento más eficaz para los pacientes con EP consiste en la administración combinada de levodopa y carbidopa. Sin embargo, se asocia con efectos adversos agudos y crónicos. Entre las estrategias evaluadas para disminuir la incidencia de estos efectos se incluye la administración de inhibidores de la COMT y agonistas dopaminérgicos. Por último, se evalúan estrategias alternativas para lograr un aporte cerebral adecuado de dopamina.

Especialidad: Bibliografía