Los Minicomprimidos Flotantes Recubiertos Permiten la Administración Sostenida de Levodopa

• AUTOR:Goole J, Amighi K, Vanderbist F
• TITULO ORIGINAL:Evaluation and Floating Enhancement of Levodopa Sustained Release Floating Minitablets Coated with Insoluble Acrylic Polymer
• CITA:Drug Development and Industrial Pharmacy 34(8):827-833, Ago 2008
• MICRO: Los minicomprimidos flotantes recubiertos tienen una composición simple y un proceso de fabricación sencillo y serían adecuados para lograr una liberación constante de levodopa desde el estómago al intestino, durante un período mayor de 12 horas.

Introducción y objetivos

La vía de administración oral de fármacos es la más utilizada y favorece el cumplimiento terapéutico. No obstante, las formulaciones orales se exponen a variables múltiples y cambiantes durante su tránsito por el tracto gastrointestinal. Dichas variables incluyen la ingesta de alimentos, las características de éstos, el pH y la motilidad del aparato digestivo y el diámetro de la válvula pilórica, entre otras. La exposición a estas variables influye sobre la disolución de los fármacos. Las formulaciones de liberación prolongada permiten que estos permanezcan un tiempo mayor en el estómago y prolongan el período de liberación de la droga. No obstante, la variación del tránsito gastrointestinal puede afectar la liberación y la eficacia de los medicamentos.

En un estudio anterior se informó la creación de minicomprimidos de liberación prolongada que pueden flotar hasta 13 horas, cuyo centro está formado por un granulado comprimido de levodopa. El agregado de una cubierta constituida por un polímero permeable e insoluble resulta en la creación de minicomprimidos flotantes recubiertos (MCFR). Dicho polímero brinda una membrana flexible que puede retener el gas formado en el interior del comprimido y permitir la liberación de la droga durante un período superior a 12 horas. Los MCFR tienen una composición simple y pueden contener una cantidad considerable de droga activa. En el presente estudio se evaluó el efecto de diferentes variables sobre la liberación de levodopa y las propiedades de flotación de los MCFR.

Materiales y métodos

Como ya se mencionó, la droga incluida en los MCFR fue la levodopa. El gliceril palmitoestearato se empleó como aglutinante. Los agentes generadores de dióxido de carbono fueron el ácido tartárico, el bicarbonato de sodio y el carbonato de calcio. La lactosa malla 450 se usó como solvente hidrófilo. La membrana de polímero insoluble se empleó en forma de dispersión coloidal acuosa. Además, se utilizó talco y una emulsión antiespumante. Para facilitar la dispersión de los MCFR en el medio de disolución, se utilizaron cápsulas duras de gelatina rellenas con el agente de desintegración croscarmelosa sódica. El granulado de levodopa se fabricó en un dispositivo mezclador vertical y los minicomprimidos se elaboraron mediante compresión directa del granulado. Luego fueron recubiertos con la dispersión acuosa mencionada con anterioridad, hasta que la membrana alcanzó el grosor deseado. Una vez recubiertos, los MCFR fueron curados a una temperatura de 60ºC durante 8 horas.

Para determinar la capacidad de flotación de los MCFR se utilizó un dispositivo diseñado para medir la fuerza total que actúa de manera vertical sobre el objeto sumergido. Dicha medición permitió la obtención de un peso resultante positivo o negativo según la capacidad o incapacidad del objeto para flotar, respectivamente. La disolución de los MCFR se evaluó mediante un aparato que permitía aplicar diferentes velocidades de rotación. Las velocidades aplicadas fueron 50, 75 y 100 rpm. La prueba de disolución se efectuó en 900 ml de una solución buffer fosfato mantenida a 37 ± 2ºC. La cantidad de droga liberada de los MCFR se valoró mediante espectrofotometría.

Resultados y discusión

La generación de dióxido de carbono dentro de las cápsulas de gelatina puede crear una resistencia a la tensión que distorsiona la membrana y hacer más frágil la cubierta de los minicomprimidos. Esto resulta en un aumento de la variabilidad y la ineficiencia de liberación de la droga. En consecuencia, se usó un agente de desintegración para acelerar la dispersión de los MCFR en el medio disolvente y prevenir el debilitamiento de la cubierta antes de la disolución completa de la cápsula. También se realizó una evaluación en ausencia de agente de desintegración.

Las pruebas de disolución se efectuaron a un pH de 3 y a una velocidad de rotación de 50 rpm. Según lo observado, las cápsulas de gelatina se abrieron dentro de 1 a 2 minutos y se disolvieron de manera completa luego de 10 minutos de su inmersión. Los MCFR se dispersaron y flotaron durante 20 minutos. No se observó un perfil de disolución bimodal de los MCFR, aun en ausencia del agente de desintegración. Después de 8 horas, los perfiles de disolución de los MCFR incluidos en la cápsula con agente de desintegración o no fueron similares. Lo mismo se verificó luego de 20 horas de experimentación. No obstante, la inclusión de los MCFR dentro de las cápsulas influyó sobre el índice de disolución de la levodopa. Es decir, los MCFR incluidos dentro de las cápsulas de gelatina liberaron toda la dosis de la droga en 14 horas. En cambio, cuando los MCFR no fueron colocados dentro de las cápsulas mencionadas, la dosis de levodopa se liberó en un período de 20 horas.

La solubilidad del fármaco depende del pH del medio y se asocia con 4 constantes de disociación (pKa) diferentes. A una temperatura de 37ºC y a un pH de 1.5, 3.0 y 6.5, la droga presentó una solubilidad de 760, 400 y 365 microg/ml, respectivamente. Dichos valores de pH coinciden con el entorno gástrico en ayunas o en presencia de alimentos y con el entorno duodenal, respectivamente. Luego, los índices de disolución de la droga fueron evaluados a una velocidad de rotación de 50 rpm. La liberación prolongada de levodopa tuvo lugar inmediatamente después de la inmersión, sin importar el pH del medio. No obstante, dicha liberación fue más rápida al utilizar un medio con un pH de 1.5 que ante valores más elevados. En cambio, no se observaron diferencias significativas de liberación de la droga cuando el pH del medio fue 3.0 o 6.5. Es decir, la cubierta no anuló la solubilidad dependiente del pH de la levodopa. Sin embargo, la liberación prolongada del fármaco a un pH similar al del estómago en estado posprandial fue constante.

Según lo informado, el índice de disolución de una droga a partir de una formulación sólida puede verse afectado por el índice de agitación. Por este motivo, se evaluó el efecto del movimiento sobre el índice de disolución de la levodopa. De acuerdo con los resultados, el aumento del movimiento se asoció con un incremento del índice de liberación de la droga. No obstante, la liberación prolongada comenzó inmediatamente después de la inmersión. No se observó una desintegración precoz de los MCFR a pesar del índice de agitación aplicado. Tampoco se registró un patrón bimodal de disolución o una diferencia significativa del perfil de disolución según el índice de agitación, después de 8 y 20 horas. Este resultado permite concluir que los MCFR tienen una solidez adecuada a pesar de la modificación del índice de agitación del medio.

El tiempo transcurrido hasta la flotación de los MCFR fue de 80 minutos y 10 minutos, a un pH de 3.0 o 1.2, respectivamente. Dado que la cantidad de ácido tartárico utilizada a un pH de 3.0 no fue suficiente para permitir que la flotación sea rápida, se empleó una cantidad mayor y se realizó una nueva prueba. Al usar un 7% y un 10% de ácido tartárico a un pH de 3.0, el período requerido para la flotación fue de 60 y 40 minutos, respectivamente. En cambio, a un pH de 1.2, dicho período fue de 10 minutos, independientemente del porcentaje de ácido tartárico empleado. La incorporación de un 15% de ácido tartárico tuvo una consecuencia similar a la observada a un pH de 1.2. Una vez alcanzada la flotación, su duración fue mayor de 13 horas sin importar el pH del medio. De acuerdo con lo antedicho, la cantidad de ácido tartárico incorporado a los MCRF influye sobre el índice de liberación del fármaco. En el caso de la levodopa, el aumento de dicho índice es de utilidad ya que la droga se absorbe en la parte alta del intestino delgado. En consecuencia, la cantidad de sustancia no liberada al pasar dicha zona no será absorbida, lo que resulta en una disminución de la eficacia del tratamiento. Los hallazgos verificados se corresponden con un tiempo considerable de permanencia en el estómago y con un perfil de concentración plasmática de droga acorde con su liberación prolongada. Son necesarios estudios adicionales para completar los resultados in vitro obtenidos.

Conclusión

Los MCFR tienen una composición simple y un proceso de fabricación sencillo y serían adecuados para lograr una liberación constante de levodopa desde el estómago al intestino, durante un período mayor de 12 horas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología