Terapia de Reemplazo Hormonal con Estradiol y Progesterona en Niños Prematuros Extremos para la Prevención de la Displasia Broncopulmonar

• AUTOR: Trotter A, Maier L, Kron M, Pohlandt F
• TITULO ORIGINAL: Effect of Oestradiol and Progesterone Replacement on Bronchopulmonary Dysplasia in Extremely Preterm Infants
• CITA: Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Editon 92(2):94-98, Mar 2007
• MICRO: Los niños prematuros extremos supervivientes que después del nacimiento recibieron terapia de reemplazo hormonal con estradiol y progesterona mostraron una tendencia a presentar menos displasia broncopulmonar en comparación con los tratados con placebo (p = 0.08).

Introducción

La displasia broncopulmonar (DBP) es el principal factor de morbilidad en niños prematuros extremos (NPE). La patogénesis de esta enfermedad es multifactorial y su característica distintiva es la alveogénesis reducida. El desarrollo pulmonar posterior al nacimiento en NPE está interrumpido por la falta de factores que regulan la diferenciación y maduración pulmonar en el útero. A partir de modelos experimentales in vitro y en animales, pudo determinarse que el estradiol y la progesterona ejercen un efecto mayor sobre el desarrollo y la función pulmonar. Asimismo, a partir de determinaciones efectuadas en el cordón umbilical en diferentes edades gestacionales se pudo conocer que el feto humano está expuesto a cantidades crecientes de estradiol y progesterona. Como el parto interrumpe el suministro placentario de estas hormonas, en un día, ambos niveles disminuyen en 100 veces. Ninguna otra hormona esteroidea biológicamente activa muestra estos cambios marcados después del nacimiento. Esta situación es fisiológica en el recién nacido en término, pero los niños prematuros son privados del abastecimiento placentario de estas hormonas en un estadio más temprano del desarrollo. Una estrategia razonable reside en la terapia de reemplazo con estradiol y progesterona luego del nacimiento en NPE con mayor predisposición a presentar DBP. El objetivo de este estudio fue evaluar si la terapia de reemplazo posnatal con estradiol y progesterona puede contribuir a evitar la DBP.

Métodos

El diseño del estudio fue aleatorizado, a doble ciego, de 2 grupos paralelos y controlado con placebo. Los criterios de inclusión abarcaron recién nacidos ingresados en la unidad de cuidados intensivos neonatales y pediátricos de Ulm, Alemania, con una edad gestacional < 29 semanas, peso de nacimiento < 1 000 g y necesidad de ventilación mecánica dentro de las primeras 12 horas de vida. Los criterios de exclusión fueron malformaciones congénitas y anomalías cromosómicas. Los pacientes fueron asignados a 2 grupos de tratamiento: el de terapia de reemplazo con estradiol y progesterona (ESTRA-PRO) y el grupo placebo. El primero recibió 2.5 mg/kg/día de estradiol y 22.5 mg/kg/día de progesterona en una emulsión lipídica estándar (0.75 g/kg/día de lípidos) por infusión endovenosa continua de 15 ml/kg/día. El grupo placebo recibió la misma emulsión lipídica pero sin el agregado de estradiol y progesterona. Las 2 emulsiones tuvieron una apariencia similar.

El período de tratamiento se estableció en 14-28 días y los lactantes que cumplieron este criterio participaron del análisis por protocolo. La infusión de la emulsión de estudio se suspendió cuando no ya no hubo indicación clínica para un acceso por vía endovenosa.

El criterio principal de valoración fue la DBP o la muerte. La DBP fue definida por un valor de saturación de oxígeno < 90% al aire ambiental por más de 30 minutos a una edad posmenstrual de 36 semanas. En tanto que los criterios secundarios de valoración abarcaron la dosis acumulativa de surfactante, los días de ventilación mecánica, el tiempo hasta la primera extubación, la duración de la estadía hospitalaria, el peso al momento del alta, el neumotórax, el enfisema intersticial pulmonar, el tratamiento con dexametasona, el ductus arterioso permeable, la hemorragia intracerebral y la retinopatía del prematuro (RP).

A fin de documentar el mantenimiento de los niveles en útero de estradiol y progesterona, estas hormonas se midieron en muestras de plasma obtenidas en los días 1, 3 y 7 después del nacimiento y, luego, 1 vez por semana durante la administración de la emulsión en estudio mediante la técnica de radioinmunoensayo. Los niveles plasmáticos de triglicéridos se midieron cada 2-3 días durante la administración de la emulsión. La hipertrigliceridemia fue definida como las concentraciones de triglicéridos > 3 mmol/l, caso en que se suspendió toda administración parenteral de lípidos, excepto la emulsión en estudio. Si la hipertrigliceridemia persistió por 12 horas, también se suspendió la emulsión. La incidencia de colestasis, cirrosis hepática y trombosis se documentó como efectos adversos.

Para el análisis estadístico descriptivo se calcularon las frecuencias y los porcentajes para las características cualitativas y la mediana, mínima y máxima para las características cuantitativas. El criterio principal de valoración se comparó entre los grupos de tratamiento mediante la prueba de χ² de 1 cola. Los criterios secundarios de valoración se compararon por la prueba de χ² de 2 colas (o exacta de Fisher si las frecuencias fueron pequeñas) o con la prueba de Wilcoxon de 2 colas para grupos paralelos. La relación dosis-efecto entre la aparición de DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual y la duración de la administración de la emulsión en estudio se analizó por el método de regresión logística, con la consideración de los posibles factores de confusión. Los resultados se presentaron como cocientes de posibilidades (odds ratios [OR]), con los intervalos de confianza del 95% (IC) y el valor de p con la prueba de χ² de Wald. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Durante el período de estudio, entre julio de 1999 y febrero de 2003, ingresaron 177 niños < 29 semanas de edad gestacional y < 1 000 g, pero muchos no fueron elegibles porque no requirieron ventilación mecánica dentro de las primeras 12 horas del nacimiento. Ochenta y tres pacientes (40 en el grupo placebo y 43 en el grupo ESTRA-PRO, población por intención de tratar) cumplieron todos los criterios de inclusión. La mediana del peso de nacimiento fue de 670 g (400-900 g) y la edad gestacional, de 25 semanas (23.1-28.1 semanas). No se observaron diferencias en la mortalidad entre los 2 grupos (5 de 40, 13% en el grupo placebo versus 7 de 43, 16% en el grupo ESTRA-PRO). Once de 12 recién nacidos fallecieron dentro de los primeros 14 días y no fueron incluidos en el análisis por protocolo, mientras que el restante murió 17 días después del nacimiento y fue considerado en ese análisis. Durante la administración de la emulsión en estudio, 7 (18%) niños del grupo placebo y 16 (37%) del grupo ESTRA-PRO presentaron hipertrigliceridemia (p = 0.05), razón suficiente para suspender la administración en 6 y 14 neonatos, respectivamente. Para el análisis por protocolo restaron 28 niños del grupo placebo y 21 del grupo ESTRA-PRO.

Ambos grupos mostraron características iniciales similares. El análisis por intención de tratar no demostró diferencias en el criterio principal de valoración de DBP o muerte (44% en el grupo ESTRA-PRO y 48% en el grupo placebo, p = 0.38). En los niños supervivientes tratados por protocolo, la incidencia de DBP fue del 14% (3 de 21) y 32% (9 de 28) en el grupo ESTRA-PRO y placebo, respectivamente (p = 0.08). En tanto que en los neonatos supervivientes no tratados de acuerdo con el protocolo fue del 71% (5 de 7) y 60% (9 de 15), en igual orden.

Los recién nacidos del grupo ESTRA-PRO no presentaron RP grave, mientras que 11% del grupo placebo sí lo hicieron (p = 0.13). Los lactantes del primer grupo fueron dados de alta antes (aproximadamente 2 semanas antes; p = 0.01), con menores pesos de nacimiento (p = 0.03) en comparación con aquellos del grupo placebo.

La relación dosis-respuesta entre la duración de la administración de la emulsión en estudio y la aparición de DBP se analizó por regresión logística en todos los pacientes del grupo ESTRA-PRO que fueron dados de alta con vida (n = 36). La terapia de reemplazo posterior al nacimiento con estradiol y progesterona mostró una relación dosis-respuesta significativa (OR: 0.9, IC: 0.8-1, p = 0.04). Con cada día de reemplazo hormonal, el OR para presentar DBP se redujo 10%. Después del ajuste por los factores de confusión, la edad gestacional ≤ 24 semanas en comparación con ≥ 25 semanas (OR: 2.6, IC: 0.5-13.4, p = 0.24) y la administración de dexametasona, sí versus no, (OR: 1.4, IC: 0.3-7.4, p = 0.67), la relación dosis-respuesta permaneció casi igual (OR: 0.9, IC: 0.8-1, p = 0.07). A mayor duración de la administración de la terapia de reemplazo, más bajo fue el riesgo de presentar DBP, un efecto que no se encontró en el grupo placebo.

Los niveles plasmáticos de estradiol se mantuvieron dentro de los rangos observados en el útero en el grupo de reemplazo hormonal. Las concentraciones plasmáticas de progesterona también se mantuvieron, pero mostraron una disminución después de 2 semanas de tratamiento. Los pacientes del grupo placebo mostraron niveles de estradiol y progesterona 100 veces más bajos que en el grupo ESTRA-PRO.

La incidencia de efectos adversos fue similar en el grupo placebo y ESTRA-PRO (colestasis, 6 versus 3; cirrosis hepática, 1 versus 0; trombosis, 4 versus 4; respectivamente, población por intención de tratar).

Discusión y conclusión

Según los autores, en el grupo ESTRA-PRO se logró el mantenimiento de los niveles plasmáticos de estradiol y progesterona como en el útero. Los NPE supervivientes que recibieron terapia de reemplazo hormonal por protocolo mostraron una tendencia a presentar menos DBP en comparación con aquellos tratados con placebo (p = 0.08). El efecto de la terapia de reemplazo hormonal se asoció con el número de días en tratamiento de reemplazo hormonal (p = 0.04). No obstante, el objetivo del estudio no fue alcanzado. Debe destacarse que los niños supervivientes del grupo ESTRA-PRO, tratados de acuerdo con el protocolo, no presentaron RP grave; esto puede constituir una observación casual, dado que la RP no constituyó un criterio principal de valoración. Sin embargo, los estudios efectuados in vitro e in vivo sugieren que el estradiol puede evitar la RP.

Como limitación principal del ensayo, los autores señalan la pérdida significativa de participantes para el análisis por protocolo debido a hipertrigliceridemia. No se encontraron efectos adversos graves con la terapia de reemplazo hormonal, pero es necesario evaluar el metabolismo lipídico.

En conclusión, este ensayo aporta datos clínicos sobre un posible beneficio sobre el desarrollo pulmonar con la terapia de reemplazo hormonal con estradiol y progesterona después del nacimiento en los recién nacidos pretérmino, dado que se observó una tendencia hacia la disminución en la incidencia de DBP. Es necesaria la realización de estudios más amplios y mejor diseñados para evaluar la utilidad de esta estrategia terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría