Influencia del Tratamiento Corticoideo en la Estatura Final en Niños con Hiperplasia Suprarrenal Congénita

• AUTOR: Bonfig W, Bechtold S, Schwarz P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Reduced Final Height Outcome in Congenital Adrenal Hyperplasia under Prednisone Treatment: Deceleration of Growth Velocity during Puberty
• CITA: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 92(5):1635-1639, May 2007
• MICRO: El crecimiento puberal total se redujo significativamente en los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita en comparación con la población de referencia y la terapia con prednisona durante la infancia disminuyó de manera sustancial la estatura final.

Introducción

La pérdida o la disminución grave de la actividad de una de las 5 enzimas esteroidogénicas involucradas en la biosíntesis del cortisol provocan hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). En el 90-95% de los casos se observa deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa, que se produce por mutaciones en este gen (CYP21), que se localiza junto al complejo mayor de histocompatibilidad del antígeno leucocitario humano, en la región del brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). La enfermedad se divide en formas clásicas y no clásicas. La incidencia mundial de la forma clásica de HSC de deficiencia de 21 hidroxilasa es de aproximadamente 1 en 14 000 nacimientos y la frecuencia de portar esta enfermedad autosómica recesiva es de aproximadamente 1 en 60. La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa provoca la acumulación de 17-hidroxiprogesterona, con el aumento consiguiente en la producción de andrógenos suprarrenales y la disminución en la generación de glucocorticoides; la producción de aldosterona también puede estar reducida (HSC perdedora de sal [HSP-PS]). En la forma virilizante simple de HSC (HSC-VS) se produce virilización de los genitales externos en los recién nacidos de sexo femenino y, en ambos sexos, pseudopubertad precoz debido a la sobreproducción de andrógenos. Esta sobreproducción genera virilización, aceleración del crecimiento, maduración esquelética acelerada y fusión epifisiaria precoz. El tratamiento tradicional consiste en la sustitución del cortisol para reducir la producción excesiva de andrógenos y sus consecuencias. El subtratamiento con corticoides produce exceso de andrógenos, con aceleración en la edad ósea y estatura final (EF) reducida. En los casos de sobretratamiento, el crecimiento se suprime por los efectos inhibitorios de los corticoides sobre el crecimiento y se observan otros efectos adversos como obesidad troncal y osteoporosis. El riesgo de sobretratamiento es mayor con corticoides como la prednisona o la dexametasona. La terapia tradicional de la HSC con corticoides tiene un margen terapéutico estrecho. Recientemente, se investigaron otros enfoques terapéuticos, como los antiandrógenos, los inhibidores de la aromatasa y la adrenalectomía. El objetivo de este estudio fue determinar la EF y la influencia del tratamiento corticoideo en 125 pacientes con diagnóstico de HSC.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados en forma retrospectiva los efectos del tratamiento con corticoides para la forma clásica de HSC de deficiencia de 21 hidroxilasa en 125 pacientes atendidos en un solo centro. Los datos referidos al patrón de crecimiento, la EF, el desarrollo puberal y las dosis de corticoides se recolectaron retrospectivamente de las historias clínicas. El diagnóstico de HSC se basó en los síntomas y signos clínicos, los datos hormonales y el genotipo. Al momento del diagnóstico no se dispuso de la prueba de pesquisa neonatal para HSC. Sesenta y ocho participantes tuvieron HSC-PS (38 mujeres y 30 varones) y 57, HSC-VS (39 mujeres y 18 varones). Fueron excluidos del estudio los pacientes con formas no clásicas de HSC. Todos los niños fueron seguidos cada 3 meses durante los 2 primeros años de vida y cada 6 meses en la infancia y adolescencia. Treinta y tres pacientes recibieron prednisona (2 veces por día) durante la lactancia y la infancia, mientras que 92 fueron tratados con hidrocortisona (3 veces por día) durante este período para la sustitución de glucocorticoides. Los niños con HSC-PS además recibieron fludrocortisona. El ajuste de las dosis se realizó mediante datos auxológicos (crecimiento lineal), la madurez esquelética y los datos hormonales. Ninguno de los participantes recibió tratamiento con un análogo de la GnRH para retrasar el comienzo de la pubertad.

Se consideró que los pacientes de más de 18 años alcanzaron la EF. Además, en la EF se documentó una velocidad de crecimiento menor de 1 cm/año y la fusión de las epífisis en las radiografías. El crecimiento puberal fue definido como aquel desde el inicio de la pubertad (estadio 2 de Tanner de desarrollo mamario en las mujeres y volumen testicular > 3 ml en los varones) hasta la EF. La estatura objetivo (EO) se calculó con la estatura materna y la paterna ± 13 cm dividido 2. Los datos sobre la estatura, el peso y las dosis de corticoides se evaluaron a los 2 años, al comienzo de la pubertad y en la EF. Se calcularon los puntajes de desvío estándar (PDE) para la estatura, el índice de masa corporal (IMC) y el PDE-IMC. La edad ósea se evaluó con radiografías de la mano izquierda mediante el método de Greulich y Pyle. La relación entre la estatura adulta alcanzada y la EO (EF corregida) se expresó como ΔPDE-EF menos PDE-EO y se calculσ para cada paciente. Para el anαlisis del crecimiento puberal se calculó la ΔPDE de la estatura en la EF menos PDE de la estatura al inicio de la pubertad; los valores negativos indicaron disminución del empuje puberal.

Los análisis estadísticos se realizaron con la prueba de la U de Mann Whitney no paramétrica para las comparaciones intergrupales. Se calculó el coeficiente de correlación de Spearman para evaluar la correlación de las diferentes variables. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Los pacientes con HSC-PS fueron diagnosticados a una media de edad de 0.3 años (0-2.7 años, mediana 0 años), mientras que aquellos con la forma VS, a los 2.2 años (0-6 años, mediana 2 años). Una vez establecido el diagnóstico de HSC-PS, sólo 2 niños presentaron crisis adrenales.

La EF media en las mujeres (n = 77) fue de 158.7 ± 6.3 cm (-1 ± 1 PDE) y aquellas con HSC-PS fueron significativamente más altas (160.3 ± 6.4 cm, -0.8 ± 0.9 PDE) que aquellas con la forma VS (157.2 ± 5.9 cm, -1.3 ± 1 PDE, p < 0.05). En los varones (n = 48), la EF media fue de 169.8 ± 6.9 cm (-1.2 ± 1 PDE); los que presentaban HSC-PS alcanzaron una EF media de 170.5 ± 6.6 cm (-1 ± 1 PDE) y aquellos con HSC-VS, lograron una EF media de 168 ± 7.2 cm (-1.4 ± 0.9 PDE). No hubo una diferencia significativa en la estatura entre los varones con ambos tipos de HSC (p > 0.05), aunque el control metabólico fue peor en la HSC-VS, con una edad ósea más avanzada al inicio puberal.

El PDE-EO fue -0.4 ± 0.8 en las mujeres y -0.2 ± 0.6 en los varones, lo que indicó que los padres de los niños con HSC fueron ligeramente más bajos en promedio que los adultos de la población general. La EF corregida fue -0.6 ± 0.9 en las mujeres con HSC-PS y -0.6 ± 1 PDE en aquellas con HSC-VS (p > 0.05); en los varones, estos valores fueron de -0.9 ± 0.9 y -1.1 ± 0.9, respectivamente (p > 0.05).

Los niños tratados con hidrocortisona (31 mujeres y 22 varones con HSC-PS y 26 mujeres y 13 varones con HSC-VS) fueron significativamente más altos (PDE-EF -0.9 ± 0.9) que aquellos que recibieron prednisona (6 mujeres con HSC-PS y 14 con HSC-VS; 8 varones con HSC-PS y 5 con HSC-VS) (PDE-EF -1.6 ± 1, p < 0.01). Esta diferencia persistió cuando la EF corregida se comparó en el grupo tratado con hidrocortisona y el que recibió prednisona (-0.6 ± 0.9 PDE versus -1 ± 0.9 PDE, p < 0.05). Los pacientes tratados con prednisona no mostraron mejor supresión de la secreción de andrógenos suprarrenales. Las dosis equivalentes de hidrocortisona fueron significativamente más elevadas en los participantes tratados con prednisona a los 2 años (p < 0.01) y al inicio puberal (p < 0.01). Sin embargo, la EF en los 125 pacientes no mostró correlación con la dosis de hidrocortisona o las dosis equivalentes de hidrocortisona a los 2 años (p > 0.05); la EF se correlacionó de manera negativa con la dosis administrada al comienzo de la pubertad (r = -0.3, p < 0.05). Además, los pacientes que recibieron menos de 20 mg de hidrocortisona/m² en el inicio puberal fueron significativamente más altos que aquellos tratados con más de 20 mg de la droga (p < 0.05), independientemente del tratamiento con prednisona o hidrocortisona.

La media del PDE de la estatura al comienzo de la pubertad fue de 0.3 ± 1.4 (0.1 ± 1.4 en las mujeres y 0.5 ± 1.4 en los varones) y disminuyó de manera sustancial a -0.5 ± 1.2 (-0.7 ± 1.2 en las mujeres y -0.3 ± 1.2 en los varones, p < 0.01) al final de la pubertad, lo que indicó un empuje puberal insuficiente. El crecimiento puberal total fue de 12.8 ± 7.1 cm en las mujeres (13.8 ± 7.6 cm en la HSC-PS y 11.9 ± 6.5 cm en la HSC-VS) y de 17.4 ± 6.9 cm en los varones (18.5 ± 6.9 cm en la HSC-PS y 15.4 ± 6.6 cm en la HSC-VS), significativamente menor respecto de la población de referencia (20.3 ± 6.8 cm en las mujeres y 28.2 ± 8.2 cm en los varones, p < 0.01). En 41 pacientes, la edad ósea estuvo acelerada en más de 1 año al comienzo de la pubertad, y en los varones con la forma VS, este parámetro también estuvo más acelerado (2.4 ± 2.2 años).

La pubertad comenzó regularmente a la edad de 10.1 ± 1.7 años en las mujeres (10.3 ± 1.5 años en la HSC-PS y 9.8 ± 1.9 años en la HSC-VS) en comparación con la población de referencia (10.9 ± 1.2 años) y bastante antes, a los 10.3 ± 2.1 años, en los varones (10.6 ± 1.9 años en la HSC-PS y 9.8 ± 2.3 años en la HSC-VS) en comparación con la población de referencia (11.8 ± 0.9 años). El vello pubiano en estadio 2 de Tanner se observó precozmente, a los 8.7 ± 2.7 años en las mujeres (a los 9.4 ± 2.5 años en la HSC-PS y a los 8 ± 2.7 años en la HSC-VS) y a los 8.9 ± 3.4 años en los varones (10.1 ± 2.5 años en la HSC-PS y 7 ± 3.6 años en la HSC-VS). La menarca se produjo a los 13.5 ± 1.6 años, sin diferencias significativas entre las formas PS y VS (p > 0.05). La edad de la menarca fue similar a la observada en la población de referencia. El inicio de la pubertad en los varones fue significativamente más temprano en aquellos con HSC-VS respecto de los que presentaban HSC-PS (9.8 ± 2.3 años versus 10.6 ± 1.9 años, p < 0.05).

El IMC se encontró por encima del promedio en los niños con HSC, independientemente del sexo. Al comienzo de la pubertad, los varones tuvieron un PDE-IMC medio de 1.1 ± 0.9, que disminuyó a 0.9 ± 09 cuando se alcanzó la EF. En las mujeres no hubo cambios en el PDE-IMC medio (0.6 ± 1.1 al inicio puberal y 0.6 ± 1.3 con la EF).

Discusión y conclusión

Según los autores, la EF en los pacientes con HSC que reciben terapia tradicional se halló dentro del rango inferior del potencial genético. El crecimiento puberal total se redujo significativamente en esta cohorte en comparación con la población de referencia. El tratamiento con prednisona durante la infancia produjo disminución significativa en la EF. La adecuación de la terapia debe controlarse no sólo mediante las evaluaciones bioquímicas sino también con el seguimiento estrecho de la velocidad de crecimiento, en especial durante la pubertad. Las dosis de corticoides deben ajustarse (< 20 mg de hidrocortisona/m² o dosis equivalentes de hidrocortisona) en esta fase rápida de crecimiento y debe considerarse el tratamiento con análogos de la GnRH o inhibidores de la aromatasa en los niños con maduración esquelética acelerada.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Pediatría