Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus en la Infancia

• AUTOR: Damiani D, Damiani D
• TITULO ORIGINAL: Diabetes Mellitus na Infância: Diagnóstico e Tratamento
• CITA: Pediatria Moderna 43(5):205-224, Sep 2007
• MICRO: Actualización sobre la diabetes mellitus, que abarca sus complicaciones graves y el tratamiento del paciente ambulatorio.

Introducción

Por lo general, aunque no siempre, el diagnóstico de diabetes mellitus (DBT) no es difícil, ya que el paciente presenta como síntomas poliuria, polidipsia y polifagia (POLIS), deterioro progresivo del estado general y pérdida de peso (en especial en la DBT1). Según la edad, los signos pueden ser más inespecíficos y dificultan el diagnóstico, con complicaciones graves para el paciente. En los primeros meses de vida, un niño puede presentar irritabilidad, inapetencia, no aumentar el peso y ser portador de DBT sin ser diagnosticado.

La DBT1, es decir, la producida por una insuficiente producción de insulina que llega al agotamiento de las células beta pancreáticas (células de los islotes de Langerhans), es la forma de DBT de los niños y los adolescentes. La patogenia de este tipo de DBT es autoinmune y la enfermedad aparece en 2 picos de incidencia: aproximadamente a la edad de 4 años y en el momento de la pubertad, entre los 13 y los 15 años.

Si bien la mayoría de los pacientes no tiene historia familiar de DBT1, los parientes más cercanos están expuestos a mayor riesgo de presentarla en comparación con la población general. Cuando se identifica la causa autoinmune, con la detección de anticuerpos dirigidos contra las células beta pancreáticas, se denomina DBT tipo 1A. Cuando estos anticuerpos no se detectan, es la DBT tipo 1B. Los pacientes con DBT1 pueden evolucionar con pérdida de sensibilidad a la insulina.

No todo niño con DBT tiene el tipo 1 y hay adolescentes (en especial, los obesos) con DBT2, o sea, con resistencia a la insulina. Se puede decir que tanto la DBT1 como la DBT2 presentan en algún momento alteraciones en la síntesis de insulina y resistencia a la acción de esta hormona. El paciente con DBT1 necesita la insulina para sobrevivir (por el grave compromiso en la producción de esa hormona) y el paciente con DBT2 puede necesitarla para mejorar su control metabólico (el tratamiento inicial tiene el objetivo de mejorar la sensibilidad a la insulina).

En la actualidad, el diagnóstico de DBT2 se hace cada vez más frecuente en niños y adolescentes obesos, a diferencia de lo que sucedía hace algunos años, cuando ese diagnóstico estaba reservado a los mayores. Además, muchos niños no presentan el tipo 1 ni el tipo 2, sino otras formas de DBT que se inician muy precozmente, incluso en el período neonatal. Un paciente con DBT1 puede presentar resistencia a la insulina, sobre todo cuando su peso aumenta, lo que configura una «diabetes doble», con características del tipo 1 y del tipo 2.

DBT en niños pequeños y en recién nacidos

La DBT neonatal (DBTN) es un trastorno bastante infrecuente, de difícil diagnóstico, que tiene una incidencia de 1/ 400 000hasta 1/600 000 nacimientos; los pacientes presentan hiperglucemia pero sin cetonemia a pesar de la falta de insulina (el recién nacido puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuente de energía). Hay formas neonatales de DBT transitorias, permanentes y transitorias recurrentes, de las cuales pueden ser responsables algunas alteraciones genéticas. Las formas transitorias se asocian con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), macroglosia, hernia umbilical o inguinal y mayor riesgo de DBT2 posterior. La sobreexpresión de genes en la porción distal del brazo largo del cromosoma 6 (6q) de origen paterno es la causa probable de la expresión fenotípica de la DBTN transitoria y de la RCIU.

DBT de inicio en la madurez en jóvenes (maturity-onset diabetes of the young [MODY])

Es el tipo de DBT con comportamiento del adulto que se manifiesta en los jóvenes (MODY). Es un subtipo heterogéneo de DBT2 que se presenta por una alteración genética caracterizada por un carácter autosómico dominante inherente y primario a un defecto en la secreción de insulina. Puede ser el resultado de varias mutaciones genéticas, pero mutaciones heterocigóticas en 6 genes causan la mayoría de los casos.

MODY 2 representa de 8% a 63% de los casos y es la forma prevalente en las familias francesas. MODY 3 varía de 21% a 64% y predomina en las familias británicas. En las familias alemanas y españolas se han informado casos en que el locus genético se desconoce (MODYX); representan 16% a 45% de los pacientes portadores de la enfermedad.
Los principales criterios para MODY son inicio precoz de la DBT, en general antes de los 25 años en al menos 1 o, de manera ideal, 2 miembros de la familia; ausencia de dependencia a la insulina; herencia autosómica dominante; rara asociación con la obesidad y DBT resultante de la disfunción de las células beta. Las concentraciones de insulina suelen ser normales, aunque demasiado bajas para el grado de hiperglucemia. Dos tercios de los casos de MODY son causados por mutaciones del gen de la glucocinasa (MODY2) o por mutaciones en el factor de transcripción nuclear hepático 1alfa (MODY3).

MODY 2

En este caso, la alteración genética no se encuentra en un factor de transcripción sino en distintas mutaciones del gen de la glucosa quinasa (GCK), que provocan disminución de su actividad fosforiladora (GCK fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato). El resultado es un flujo glucolítico disminuido en las células beta que ocasiona una alteración del «sensor» de glucemia en estas células, de modo que se requiere mayor concentración de glucosa en la sangre para desencadenar la liberación de insulina.

La hiperglucemia es leve y menos de 50% de los portadores de la mutación presentan DBT clínica. Tiene baja prevalencia de complicaciones microvasculares cuando se compara con otras formas de MODY y con la DBT2.

MODY 3

Se trata de una forma más grave de DBT, causada por mutación del factor de transcripción HNF1alfa, que por lo general evoluciona con dependencia de la insulina. Con frecuencia, las complicaciones microvasculares caracterizan esta forma clínica.

DBT2
Hasta 1994, la DBT2 representaba menos de 16% de los nuevos casos de DBT diagnosticados en áreas urbanas; en 1999 y de acuerdo con la localización geográfica, estas cifras variaron entre 8% a 45% de todos los casos nuevos de DBT. El incremento de la prevalencia de la obesidad trajo a la luz cuadros de síndrome metabólico, con resistencia a la insulina, caracterizando un cuadro de prediabetes (definido como glucemia en ayunas entre 100 y 126 mg/dl), resultados alterados de una prueba de tolerancia a la glucosa (glucemia entre 140 y 200 mg/dl luego de 2 horas de la ingesta) y que evoluciona a DBT franca. Con el aumento de peso y el incremento simultáneo de la incidencia de síndrome metabólico surgen cada vez más casos de DBT2. La resistencia a la insulina, base de la DBT2, puede aparecer por varios factores, como obesidad, pubertad y aun factores intrauterinos.

Diagnóstico
La presentación clásica de un niño con DBT es la historia de POLIS, con pérdida de peso. Estos síntomas duran aproximadamente 1 mes; en ocasiones, hay infecciones piógenas de la piel y candidiasis vaginal. La cetoacidosis diabética (CAD) es la primera manifestación de la DBT en 25% de los pacientes. Su diagnóstico es importante, ya que el manejo adecuado cambia el pronóstico y las eventuales secuelas que puede presentar.

Los niños con diagnóstico de DBT pueden ser divididos en 3 categorías: 1) niños con historia que sugiere DBT, en especial poliuria con polidipsia y dificultades para aumentar de peso o hasta pueden perderlo; 2) niños con glucosuria transitoria o persistente; 3) niños que presentan manifestaciones de acidosis metabólica, con coma o no. El diagnóstico siempre se fundamenta en la demostración de hiperglucemia en asociación con glucosuria, con cetonuria o sin ella. Es importante tener la seguridad para afirmar que se trata del tipo 1 o 2. En general, los pacientes con el tipo 2 presentan una progresión de síntomas más insidiosa que los pacientes del tipo 1. La cetosis y la CAD son complicaciones menos comunes y menos graves en la DBT2 que en la DBT1. Respecto de la historia familiar, 5% de los pacientes con el tipo 1 tendrán un pariente con DBT1. Potencialmente, todos los pacientes con DBT2 tendrán un familiar afectado. La presencia de acantosis nigricans puede detectarse en 60% a 90% de los casos.

La evaluación de laboratorio incluye la búsqueda de anticuerpos contra los componentes de los islotes de Langerhans, así como la valoración de la reserva de insulina endógena mediante la medición del péptido C. Cerca de 85% de los pacientes con DBT1 presentan uno o más anticuerpos positivos (antidescarboxilasa del ácido glutámico, anticélulas de los islotes, antitirosinfosfatasa, antiinsulina).

Tratamiento
Consta de 2 etapas: tratamiento de la CAD, que presenta una mortalidad de 5% a 10%, y tratamiento ambulatorio cuando el paciente ya se encuentra compensado y debe mantenerse en buenas condiciones metabólicas.

CAD. Se trata de un trastorno con compromiso vital y que debe ser tratado en el hospital. Un paciente diabético tiene CAD cuando su glucemia se encuentra por encima de 300 mg/dl, el pH es < 7.3 o el bicarbonato es < 15 mmol/l y se documenta cetonemia o cetonuria. La CAD constituye la causa más común de óbito relacionado con la DBT en los niños. De los pacientes que presentan una primera descompensación diabética, 25% tiene CAD, hecho que ocasiona dificultad diagnóstica, dado que no hay antecedentes de DBT.

Los principales elementos para el tratamiento de la CAD son el control cuidadoso y frecuente del medio interno, los ajustes de líquidos y electrolitos y la administración de insulina. El régimen de la terapia con insulina en bajas dosis es eficaz por cualquier vía de administración. Cuando el paciente ingresa en el hospital con CAD es fundamental restablecer una condición mínima de perfusión; se recomienda una expansión inicial con 2 ml/kg de solución fisiológica (SF), que puede repetirse en la primera hora si fuera necesario. La administración de insulina debe iniciarse en la segunda hora, en dosis de 0.1 U/kg/hora cuando se utiliza insulina corriente o 0.15 U/kg cada 2 horas, por vía subcutánea, cuando se emplean análogos de acción ultrarrápida.
Aunque la acidosis metabólica está presente en casi todos los casos, se contraindica el bicarbonato de sodio, salvo si el pH es inferior a 6. La infusión de volumen y la administración de insulina son los tratamientos más eficaces para corregir la acidosis metabólica.

Cuando un paciente ingresa con CAD puede presumirse que presenta una pérdida de volumen de 10% del peso; luego de la corrección inicial con SF (20 ml/kg), se administra 1% del déficit (10 ml/kg) por hora. A partir de la segunda hora, debe infundirse potasio (20-40 mEq/l), salvo que la potasemia esté por encima de 6.5. Cuando el paciente tiene niveles de glucemia de 200 mg/dl se comienza a administrar solución glucosada al 5% o el paciente empieza a alimentarse y se reduce el ritmo de administración de insulina (0.05 U/kg si la opción fue insulina corriente intravenosa; 0.1 U/kg cada 3 horas si la elección de tratamiento fue con un análogo de la insulina ultrarrápido). Aun después de la corrección de la CAD puede haber eliminación de cuerpos cetónicos en la orina.

Tratamiento ambulatorio. Para realizar el seguimiento de un paciente diabético se requiere definir los objetivos glucémicos según la edad (en mg/dl): 1) niños < 6 años, glucemia preprandial entre 100-180; posprandial 110-200; Hb glicosilada < 8.5 (> 7.5); 2) 6 a 13 años, glucemia preprandial entre 90-180; posprandial 100-180; Hb glicosilada < 8; 3) 13 a 19 años, glucemia preprandial entre 90-130; posprandial 90-150; Hb glicosilada < 7-7.5.

En un paciente con DBT1 es imprescindible el uso de insulina; en la actualidad, se adopta el criterio del «tratamiento intensivo» para mantener los niveles de glucemia dentro de las categorías establecidas en los objetivos glucémicos. La dosis inicial de insulina para el tratamiento de la DBT1 es de aproximadamente 0.6 a 0.8 U/kg/día. Luego que el páncreas recupera su capacidad de secretar insulina, la dosis se reduce a 0.4-0.6 U/kg/día. Al final del primer año se alcanza una dosis de 1 U/kg/día. En la pubertad, la dosis vuelve a 1.2-1.5 U/kg/día. Cabe aclarar que estas dosis sólo sirven como orientación. En las comidas, como la demanda de insulina está incrementada, se administra un bolo de insulina de acción rápida.

Para el mantenimiento se cuenta con varias estrategias: insulina NPH (de acción intermedia) en 3 o 4 dosis por día. Así se establece un nivel mínimo de insulina con algunas variaciones durante el día, porque esa insulina presenta un pico sérico 6 a 10 horas después de su administración. En la actualidad se dispone de insulinas «sin pico», que parecen solucionar ese problema. Los bolos pueden administrarse con insulina corriente (C) 30 minutos antes de cada comida. Por lo general, luego de la administración de la insulina C el niño se niega a comer y hay riesgo de hipoglucemia. Su acción dura de 4 a 6 horas y puede producirse hipoglucemia algunas horas después de las comidas. En la actualidad hay insulinas «ultrarrápidas» que pueden administrarse en el momento de comer; para los niños imprevisibles respecto de la comida, se las puede administrar luego de terminar para evitar problemas de hipoglucemia en aquellos que se niegan a comer.

Otra opción es el uso de bombas de infusión de insulina que permiten un control más preciso en los niños que tienen dificultades para alcanzar los objetivos glucémicos de manera constante. La bomba brinda mayor comodidad al paciente, dado que lo libera de someterse a horarios rígidos para comer, con lo que mejora su calidad de vida. Un primer requisito para utilizar la bomba es adaptarse a aparatos conectados al cuerpo y mantener una rutina de control glucémico riguroso. Es necesario cambiar los catéteres y las agujas cada 3 a 5 días para reducir los problemas de infección e inflamación local. La bomba de infusión tiene un alto costo económico en comparación con los tratamientos convencionales, pero las ventajas en cuanto a la reducción de complicaciones a largo plazo sobrepasan este mayor gasto.

Además del uso de insulina es importante la adecuación alimentaria. Los pacientes diabéticos deben recibir orientación en cuanto a seguir un régimen de comida equilibrado, con fibras, proteínas, hidratos de carbono y grasas en proporciones adecuadas. Es imprescindible recomendar a los pacientes con DBT1 que se abstengan del consumo de azúcar refinado de rápida absorción, porque es difícil manejar las oscilaciones bruscas de la glucemia que provoca su ingesta.

La actividad física es importante para el control de la DBT, dado que no sólo ayuda al control glucémico sino que además brinda numerosos beneficios.

Para el paciente con DBT2 son válidas las orientaciones establecidas para aquel con DBT1, pero la elección de «medicamento inicial» es algo distinta. Como muchos de los pacientes incrementaron su peso y se volvieron diabéticos, las medidas iniciales promueven el restablecimiento de un peso corporal normal para la edad y el sexo. Se pueden utilizar hipoglucemiantes orales según la glucemia inicial, aunque en el caso del paciente con DBT2, si la descompensación metabólica es importante, puede ser tratado como DBT1 con administración de insulina. Las normas de la Sociedade Brasileira de Diabetes sugieren que «el cambio en el estilo de vida es bastante más importante que la simple administración de fármacos o de insulina». El paso inicial para el tratamiento de la DBT2 consiste en la administración de metformina en dosis de 500 a 2 000 mg/día, dividida en 2 tomas, salvo cuando la glucemia en ayunas ya se encuentre por encima de 270 mg/dl, situación que indica la necesidad de asociar insulina al esquema inicial. Aun en los pacientes obesos con resistencia a la insulina y sin DBT clínica, la metformina mejoró el cuadro de resistencia e indujo pérdida de peso. Las glitazonas (rosiglitazona o pioglitazona) pueden asociarse con metformina cuando con ésta sola no se obtienen los resultados esperados. Si la glucemia en ayunas es superior a 150 e inferior a 270 mg/dl, la asociación de una sulfonilurea (glibenclamida o glimepirida) a la metformina tiende a presentar mejores resultados.

Perspectivas

Una de las novedades en el tratamiento de la DBT es la insulina inhalatoria. En la actualidad, está autorizada para los pacientes mayores de 18 años. Esta modalidad terapéutica ha inducido una alta tasa de anticuerpos antiinsulina que aparentemente no bloquean la acción de la insulina, pero queda la duda sobre su significado real.

La insulina transdérmica es otra manera de evitar las inyecciones, pero se encuentra en etapa de prueba, así como los parches de insulina.

Otro dispositivo, que muy pronto va a estar al alcance de los pacientes diabéticos, es la bomba de infusión inteligente: en el momento en que el aparato detecta una alteración glucémica, el sensor avisa a la bomba que modifique la infusión de insulina, con lo que se normaliza la glucemia.

Con respecto a la «cura definitiva» de la DBT, las estrategias se han enfrentado a enormes barreras inmunológicas. La obtención de células  pancreáticas de cadáver purificadas mejoró la capacidad de aislamiento y recolección de células, pero aún existe el serio problema del rechazo, que exige el uso de inmunosupresores. La utilización de células madre, en especial células embrionarias humanas, parece promisoria, sobre todo si están vinculadas con técnicas de inducción de tolerancia inmunológica.

Conclusiones

La DBT es una enfermedad del metabolismo y debe tratarse como tal. El seguimiento del paciente diabético es un ejercicio de medicina interna o de pediatría general, dado que cualquier cambio del estado de salud física o mental interfiere en el control metabólico del sujeto. La tarea principal consiste en mantener al paciente bien controlado; para ello se cuenta con instrumentos eficaces, que deben utilizarse con inteligencia y sentido común.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Pediatría