Eficacia y Seguridad del Busulfán por vía Intravenosa en la Población Pediátrica

• AUTOR: Hoy S, Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL:Intravenous Busulfan. . In the Conditioning Treatment of Pediatric Patients Prior to Hematopoietic Stem Cell Transplantation
• CITA:Pediatric Drugs 9(4):271-278, 2007
• MICRO: En este artículo se analizan la farmacología y la eficacia clínica del busulfán por vía intravenosa como acondicionamiento previo al trasplante de células madre hematopoyéticas en los niños.

Introducción

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el tratamiento de elección para diversos trastornos hematológicos y neoplasias malignas en niños y adultos. Antes del TCMH, se realiza un acondicionamiento con radioterapia o dosis altas de quimioterapia para erradicar las células malignas o alteradas de la médula ósea y en el TCMH alogénico para suprimir la respuesta del sistema inmunitario.

Uno de los regímenes quimioterápicos más utilizados es el busulfán en dosis altas por vía oral (VO), pero su desventaja es la ventana terapéutica relativamente estrecha y la variabilidad individual e interindividual en los parámetros farmacocinéticos, especialmente en los niños. Debido a esta variabilidad, los pacientes pediátricos que presentan menor exposición sistémica a la droga tienen mayor riesgo de rechazo del injerto y recaída de la enfermedad, mientras que los que muestran exposición sistémica elevada tienen menor riesgo de enfermedad hepática venooclusiva (EHVO) y toxicidad. El busulfán en dosis altas por vía intravenosa permite alcanzar concentraciones dentro del margen terapéutico para mejorar los resultados del trasplante en este grupo etario.

En este artículo se analizaron los aspectos farmacológicos y la eficacia clínica del busulfán por vía intravenosa (IV) como acondicionamiento antes del TCMH en los niños.

Perfil farmacodinámico

El busulfán es un agente alquilante bifuncional que provoca el daño del ADN. Puede actuar en cualquier etapa del ciclo mitótico, pero los estudios in vitro demostraron que las células en la fase G1 tardía o M son más sensibles a la droga, mientras que las que se encuentran en la fase S son menos sensibles debido a que los mecanismos de reparación del ADN permanecen activos. El busulfán es citotóxico para los tejidos en proliferación, en especial las células granulocitopoyéticas de la médula ósea.

El acondicionamiento previo al TCMH con dosis altas de busulfán por vía IV más ciclofosfamida o melfalán produce mielosupresión importante, pero las dosis mielotóxicas de busulfán pueden causar otras toxicidades como convulsiones mioclónicas, náuseas, vómitos, estomatitis, alteraciones hepáticas y EHVO. La toxicidad puede reducirse si el intervalo entre la última dosis de busulfán y la primera dosis de ciclofosfamida o melfalán es mayor de 24 horas.

El busulfán es un agente mutagénico y potencialmente carcinogénico que se asoció con problemas de fertilidad en los supervivientes a largo plazo del TCMH. El solvente N,N-dimetilacetamida (DMA) utilizado en la formulación de busulfán para uso por vía IV no contribuyó a la citotoxicidad de esta formulación en líneas celulares de leucemia in vitro.

Perfil farmacocinético

La disponibilidad del busulfán es inmediata y completa luego de su administración por vía IV. Cuando se administra en infusión de 2 horas, el perfil farmacocinético del busulfán por vía IV es similar a la formulación por VO, con un tiempo hasta la concentración plasmática pico de aproximadamente 2 a 3 horas en los niños. La biodisponibilidad media del busulfán por VO es del 80%, con una bioequivalencia de 1 mg/kg de busulfán por VO y de 0.8 mg/kg del mismo fármaco por vía IV. Las dosis de busulfán por vía IV basadas en el peso y la superficie corporal, pero no en la edad, reducen la variabilidad interindividual e individual en la exposición sistémica. Se demostró una relación logarítmica lineal entre el peso y la superficie corporal y la depuración del busulfán por vía IV.

Entre los grupos de distintas dosis basadas en el peso corporal, no hubo diferencias significativas en los valores del área bajo la curva concentración-tiempo (ABC). Si bien la depuración media del busulfán fue altamente variable, la exposición sistémica no fue afectada y se encontró entre los rangos terapéuticos (ABC 900-1 500 µmol por min/l) en la mayoría de los pacientes. Se observó subexposición (ABC de 900 µmol por min/l o menos) en el 2% de los niños y sobreexposición (ABC 1 500 µmol por min/l o más) en el 11%. Las concentraciones de busulfán por VO en el líquido cefalorraquídeo son similares a las plasmáticas y no se asociaron con toxicidad neurológica en los pacientes pediátricos.

El volumen aparente de distribución promedio del busulfán por VO en los niños fue de 27.10 l/m². Este presenta un metabolismo hepático extenso, principalmente por conjugación con glutatión. El metabolito conjugado luego es oxidado y se estima que no contribuye significativamente con la eficacia o la toxicidad. Hubo una correlación entre la disminución de la depuración y el incremento de la edad debido a que a menor edad se aprecia un mayor metabolismo del busulfán mediante la conjugación con el glutatión.

En los adultos, aproximadamente el 30% del busulfán por VO se excreta en la orina en 48 horas, y sólo el 1% lo hace sin cambios.

El polimorfismo genético de la vía de la glutatión-S-transferasa puede tener efectos sobre la exposición sistémica del busulfán por vía IV. La vida media de eliminación terminal del busulfán por esta vía en los niños es de 2.3 a 2.5 horas. Las propiedades farmacocinéticas del busulfán por vía IV no se evaluaron en pacientes pediátricos obesos o con disfunción renal o hepática.

El intervalo entre la última dosis de busulfán y la primera dosis de la prodroga ciclofosfamida afecta su farmacocinética y la de su metabolito citotóxico. La exposición sistémica al metabolito citotóxico disminuye cuando el intervalo entre la administración de las drogas es menor de 24 horas debido a la menor transformación hepática de la ciclofosfamida en su metabolito activo. El intervalo recomendado entre la administración de ambas drogas es de 24 horas o más.

La administración de itraconazol (pero no fluconazol), ketobemidona y paracetamol produce una disminución en la depuración del busulfán por vía IV.

Eficacia terapéutica

Los datos sobre la eficacia se obtuvieron principalmente de un estudio que incluyó 55 pacientes pediátricos de entre 0.3 y 17.2 años con tumores sólidos o trastornos hematológicos malignos o no malignos que recibieron una de 5 dosis de busulfán por vía IV basadas en el peso (1 mg/kg en los que pesaban < 9 kg, 1.2 mg/kg entre aquellos de 9 y < 16 kg, 1.1 mg/kg entre los 16 y 23 kg, 0.95 mg/kg en los de más de 23 a 34 kg y 0.8 mg/kg en los de más de 34 kg). El busulfán por vía IV se administró en una infusión de 2 horas, cada 6 horas, durante 4 días, seguido por una dosis única de melfalán (140 mg/m²) antes del TCMH antólogo, o de ciclofosfamida (50 mg/kg/día por 4 días) antes del TCMH alogénico. Se administró clonazepam para evitar las convulsiones.

Los 55 participantes mantuvieron el injerto con recuperación de los neutrófilos y de las plaquetas. Las tasas promedio de supervivencia fueron del 100% tanto para el TCMH autólogo como alogénico a los 100 días posteriores al trasplante, y las tasas de supervivencia libre de eventos fueron del 96% y del 100%, respectivamente. Nueve pacientes receptores de un TCMH autólogo fallecieron y se observó recaída/progresión de la enfermedad en el 48%, con una mediana de 8.6 meses, mientras que en el grupo de TCMH alogénico murieron 4 individuos, con una incidencia acumulativa de mortalidad relacionada con el trasplante del 3.8% y tasas de supervivencia global y libre de eventos del 85% para cada una, luego de una mediana de seguimiento de 28 meses.

Tolerabilidad

La mielosupresión es el efecto terapéutico deseado de los acondicionamientos anteriores al TCMH y, por ende, son esperables eventos hematológicos adversos con los regímenes con busulfán. Se observó trombocitopenia y anemia en el 100% de los pacientes en el estudio previamente descrito. El busulfán por vía IV fue bien tolerado y no se encontraron fracasos en el trasplante debido a toxicidad. La mayoría de los efectos adversos no hematológicos del busulfán a los 28 días posteriores al trasplante, en general, fueron leves a moderados y principalmente gastrointestinales (diarrea, vómitos y estomatitis). La mayoría de los receptores de TCMH autólogos presentaron 1 o más episodios de estomatitis grado 3 o 4, cuya gravedad tendió a aumentar cuanto mayor fue el ABC del busulfán. En cambio, sólo el 22% de los niños receptores de un TCMH alogénico presentaron estomatitis grado 3 o 4 y no se encontró asociación entre su gravedad y el ABC del busulfán. Se observó erupción/descamación, generalmente de grado 1 o 2, en la mayoría (65%) de los casos de TCMH alogénicos y en un cuarto de los receptores de un trasplante autólogo, en tanto que se informó vitiligo (grado 1 o 2) sólo en los receptores de TCMH autólogos. Otras reacciones adversas (cardiovasculares, pulmonares, neurológicas) se produjeron menos frecuentemente y fueron por lo general leves. Las infecciones fueron comunes: la neutropenia febril se presentó en el 89% de los casos y la fiebre leve a moderada en el 76%. La mayoría de los receptores de trasplantes tanto autólogos como alogénicos tuvieron aumento de las enzimas hepáticas, principalmente de grado 1 o 2, y ninguna de grado 4. Se presentó EHVO en el 15% de los receptores de un TCMH autólogo y en el 7% de los receptores de un trasplante alogénico; todos los episodios fueron leves a moderados y se resolvieron dentro de los 10 días. A diferencia del busulfán por VO, la administración intravenosa no se asoció con EHVO grave o defunciones debidas a toxicidad. En los receptores de un TCMH alogénico, hubo una incidencia de enfermedad de injerto contra huésped de grados 1-4 del 50% (un solo caso de grado 4). No se informaron riesgos en cuanto a la seguridad con el uso del solvente DMA en la formulación intravenosa del busulfán en los pacientes pediátricos.

Dosis y administración

El busulfán por vía IV, seguido por ciclofosfamida (50 mg/kg por 4 ciclos) o melfalán (140 mg/m² única dosis), está indicado como acondicionamiento previo al TCMH en pacientes pediátricos (0 a 17 años). El régimen de dosis de busulfán recomendado se basa en el peso y es de 0.8 a 1.2 mg/kg (1 mg/kg en los que pesan < 9 kg, 1.2 mg/kg entre los de 9 y < 16 kg, 1.1 mg/kg entre los de 16 y 23 kg, 0.95 mg/kg en los > 23 a 34 kg y 0.8 mg/kg en los > 34 kg) cada 6 horas, por 4 días consecutivos (16 dosis en total), en infusión de 2 horas por vía venosa central. No debe administrarse en bolo, por vía periférica o en inyección intravenosa rápida. Dada la mielosupresión profunda inducida por el busulfán por vía IV y la potencial aparición de anemia, granulocitopenia o trombocitopenia graves, se recomienda el control hematológico frecuente y la administración profiláctica de antibióticos, antifúngicos y antivirales durante el período de neutropenia. Se recomienda el tratamiento con anticonvulsivos y antieméticos antes de la terapia intravenosa con busulfán y durante ésta.

Conclusión

El régimen de dosis de busulfán por vía IV basado en el peso como acondicionamiento antes del TCMH produjo una tasa elevada de mantenimiento del injerto, una tasa de mortalidad relacionada con el trasplante baja y resultados promisorios en cuanto a la supervivencia posterior al trasplante, sin necesidad de evaluación farmacocinética de rutina o modificaciones de las dosis. Los efectos adversos no hematológicos fueron frecuentes pero, en general, leves a moderados. En comparación con el busulfán por VO, la formulación intravenosa redujo la variabilidad interindividual e individual en la exposición sistémica en los niños y no se asoció con EHVO grave o muerte debida a efectos tóxicos.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría