Participación del Oxido Nítrico en la Fisiopatología de la Esquizofrenia

• AUTOR: Fritzen S, Lauer M, Reif A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: NO Synthase-Positive Striatal Interneurons are Decreased in Schizophrenia
• CITA: European Neuropsychopharmacology 17(9):595-599, Sep 2007
• MICRO: La óxido nítrico sintasa neuronal estaría involucrada en la patogénesis de la esquizofrenia y su distribución en las células de los lóbulos frontal y temporal de los pacientes sería anormal.

Introducción y objetivos

El óxido nítrico es un neurotransmisor gaseoso con funciones diversas en el sistema nervioso central. En el hipocampo actúa como un segundo mensajero de los receptores de N-metil-D-aspartato. En cambio, en la corteza y los ganglios basales su importancia radica en mecanismos de nitrosilación y mediados por el monofosfato cíclico de guanosina. Además, el óxido nítrico nitrosila los transportadores de monoaminas. Estas funciones lo convierten en una molécula candidata en la patogénesis de las psicosis endógenas, tanto a nivel genético como histológico.

En la síntesis cerebral de óxido nítrico está involucrada la óxido nítrico sintasa neuronal (NOS-I). A su vez, esta enzima estaría involucrada en la patogénesis de la esquizofrenia y su distribución en las células de los lóbulos frontal y temporal sería anormal en estos pacientes. También se observó una disfunción de la neurotransmisión del óxido nítrico en el tronco cerebral, el vermis cerebeloso y el cuerpo estriado, entre otras regiones.

Según lo informado en diferentes estudios, el cuerpo estriado estaría involucrado en la patogénesis de la psicosis esquizofrénica. Se sugiere una disminución de la cantidad de interneuronas colinérgicas y un aumento del volumen estriatal con incremento de la cantidad de neuronas en los núcleos caudado y accumbens. No obstante, aún no se comprende la base molecular del trastorno estriatal. En el presente estudio se clasificaron morfológicamente las interneuronas nitrinérgicas estriatales mediante una técnica histoquímica basada en la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato diaforasa (NADPHd). Mediante el mismo sistema de clasificación se demostró una disminución de la cantidad y una alteración de la morfología de las interneuronas nitrinérgicas del estriado en pacientes esquizofrénicos. El objetivo del presente estudio fue verificar estos hallazgos en una muestra numerosa de pacientes psicóticos en comparación con sujetos sanos.

Pacientes y métodos

Se obtuvieron cortes de cuerpo estriado pertenecientes a 15 pacientes esquizofrénicos, 15 sujetos bipolares, 15 pacientes con trastorno depresivo mayor sin características psicóticas y 15 individuos sanos como controles. No se detectaron diferencias de edad, sexo, raza, intervalo transcurrido desde la muerte y hemisferio cerebral analizado. Se recabó información demográfica y médica respecto de la utilización de psicofármacos y los antecedentes de abuso de sustancias. Los experimentos se efectuaron sin conocer el diagnóstico del paciente. Para detectar las neuronas estriatales que expresaban NOS-I, los cortes cerebrales fueron procesados con marcadores para NADPHd. Los resultados se analizaron semicuantitativamente para comparar entre las diferentes entidades diagnósticas. Además, se tomaron fotografías con una cámara digital montada sobre un microscopio.

Resultados

Las neuronas NADPHd positivas se dispusieron a modo de manchas homogéneas en el soma y las dendritas, lo cual permitió su cuantificación. La edad en el momento de la muerte, el sexo, el pH cerebral, el peso, los días de conservación de la muestra, el hemisferio analizado y la gravedad del abuso de alcohol no tuvieron efectos significativos sobre la cantidad de células NADPHd positivas. Lo mismo se observó para el inicio y la duración de la enfermedad y el uso de flufenazina. Es decir, las variables mencionadas no influirían sobre la cantidad de células NOS positivas en el putamen.

A continuación se evaluó la presencia de alteraciones en la cantidad de interneuronas nitrinérgicas en el putamen. En coincidencia con lo propuesto por los autores, la cantidad de células con marcación positiva para NADPHd estuvo disminuida significativamente un 20% en los pacientes esquizofrénicos. En cambio, los sujetos con depresión mayor o trastorno bipolar no mostraron modificaciones significativas al respecto en comparación con el grupo de referencia. Dado que algunos de los pacientes bipolares presentaban síntomas psicóticos, se analizaron las muestras según la presencia o ausencia de estos síntomas. Como resultado se observó una disminución significativa de la cantidad de células NADPHd positivas entre los pacientes psicóticos en comparación con aquellos no psicóticos.

Discusión y conclusión

El óxido nítrico es un neurotransmisor con una participación importante en la fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos como la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y la enfermedad de Huntington. En cuanto a la esquizofrenia, los datos acerca de la participación de la NOS en su fisiopatología son cada vez más numerosos. En el presente estudio se reprodujeron los resultados obtenidos anteriormente sobre la disminución de la cantidad o la presencia de trastornos morfológicos en las neuronas nitrinérgicas del putamen de los pacientes esquizofrénicos. También, se extendió la evaluación al involucrar sujetos con psicosis afectiva y un grupo de referencia.

Como resultado del presente estudio se halló una disminución del 20% de la cantidad de interneuronas NOS positivas en los pacientes esquizofrénicos. Esta reducción fue significativa en comparación con lo observado en el grupo de referencia. Lo mismo se observó en pacientes con síntomas psicóticos en general. En un estudio reciente realizado mediante resonancia magnética nuclear se informó la ausencia de cambios en el volumen del putamen en pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, se halló una disminución de la sustancia blanca y un aumento de la sustancia gris del putamen. Estos hallazgos coinciden con datos anteriores sobre el aumento de la cantidad de neuronas del putamen en pacientes esquizofrénicos. En consecuencia, la disminución del 20% de la cantidad de interneuronas NOS positivas observada en el presente estudio sería, en realidad, mayor.

Si bien aún no pueden obtenerse conclusiones definitivas, los autores proponen la asociación entre la esquizofrenia y 2 polimorfismos funcionales del promotor de la NOS-I. Asimismo, los polimorfismos se relacionan con características psicopatológicas, neuropsicológicas y electrofisiológicas. Se cree que estos polimorfismos regulan los niveles de expresión de determinados exones alternativos. El nivel de estos exones se encuentra elevado en el putamen y la presencia de una variación genética de riesgo resulta en una disminución del 30% de su expresión. Es decir, la predisposición genética para la disminución de la expresión putaminal de NOS agravaría aun más la disminución de las interneuronas estriatales NOS-I positivas.

El óxido nítrico modula el patrón de descarga de las neuronas dopaminérgicas estriatales a través de la integración de los estímulos provenientes de la corteza prefrontal y el sistema nigroestriatal. La regulación fina de las aferencias dopaminérgicas hacia el cuerpo estriado se lograría mediante el equilibrio entre la liberación tónica y fásica de dopamina. La pérdida de neuronas nitrinérgicas afectaría la descarga tónica estriatal de dopamina, la cual se encuentra regulada por neuronas glutamatérgicas. Esto se debería a la desinhibición del transportador de dopamina y a la alteración de la señalización nitrinérgica, mecanismos que provocan una disfunción de las aferencias glutamatérgicas corticoestriatales. En consecuencia, los trastornos relacionados con el óxido nítrico resultan en una alteración del control glutamatérgico de la descarga dopaminérgica estriatal, lo cual contribuye con la etiopatogenia de la psicosis esquizofrénica. Debe destacarse que en la esquizofrenia se observa un déficit de otros sistemas de neurotransmisión como el colinérgico. Debido a que las neuronas colinérgicas son excitadas mediante la liberación de óxido nítrico, la disminución de las neuronas NOS positivas también puede favorecer el déficit colinérgico. En resumen, la disminución de la cantidad de neuronas NADPHd positivas en el putamen de los pacientes esquizofrénicos coincide con la concepción actual sobre el desequilibrio de la neurotransmisión estriatal.

Las interneuronas nitrinérgicas estriatales se encuentran involucradas en la fisiopatología de al menos ciertas formas de esquizofrenia.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría