Eficacia de la Duloxetina para el Tratamiento de los Pacientes con Trastorno Depresivo Mayor

• AUTOR: Frampton JE y Plosker GL
• TITULO ORIGINAL: Duloxetine: A Review of its Use in the Treatment of Major Depressive Disorder
• CITA: CNS Drugs 21(7):581-609, 2007
• MICRO: La duloxetina es eficaz y bien tolerada para el tratamiento a corto y a largo plazo de los pacientes con trastorno depresivo mayor, incluidos los casos con síntomas de dolor físico.

Introducción y objetivos

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) actualmente aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética, el trastorno de ansiedad generalizada y la incontinencia urinaria femenina por estrés. En el presente trabajo, se evaluó la eficacia de la droga en pacientes con TDM. La elaboración de los IRSN se basó en la hipótesis monoaminérgica y en el reconocimiento de que los antidepresivos con acción dual amplificadora sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico serían más eficaces para el tratamiento de los síntomas emocionales y físicos de la depresión en comparación con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Además, los IRSN conservan el perfil favorable de tolerabilidad de los ISRS en comparación con los antidepresivos tricíclicos tradicionales.

Propiedades farmacodinámicas

La duloxetina es el isómero positivo del compuesto racémico. Aún no se ha establecido el mecanismo subyacente de su efecto antidepresivo e inhibitorio del dolor. No obstante, se relacionaría con la potenciación de la actividad noradrenérgica y serotonérgica en el sistema nervioso central, que resultaría de la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores. La duloxetina tiene gran afinidad por los transportadores de serotonina y noradrenalina, la cual resulta superior en comparación con la venlafaxina y el milnacipran; y no se une significativamente a los receptores dopaminérgicos D₂, serotoninérgicos adrenérgicos alfa₁ y alfa₂, muscarínicos, histaminérgicos H₁ y opioides. Tampoco inhibe los transportadores de colina y ácido gamma aminobutírico. Su selectividad por los transportadores de serotonina y noradrenalina se demostró en numerosos estudios. Por ejemplo, se observó una disminución significativa de los niveles de serotonina y noradrenalina en la sangre de sujetos que recibieron duloxetina, lo cual es un marcador de inhibición de la recaptación de los neurotransmisores. Asimismo, en voluntarios sanos se verificó un aumento del tono simpático relacionado con el tratamiento con duloxetina. Por último, la administración de 80 o 120 mg/día de duloxetina afecta la arquitectura del sueño del modo que lo hacen otros antidepresivos, con reducción del comienzo y duración del sueño de movimientos oculares rápidos (REM).

Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina presenta una farmacocinética lineal; el estado estacionario se alcanza dentro de los 3 días. Su administración junto con los alimentos o en horario nocturno reduce el índice de absorción. No obstante, únicamente la administración nocturna disminuye la cantidad de droga absorbida; en consecuencia, la duloxetina puede administrarse sola o junto con los alimentos. El volumen de distribución aparente es amplio y su unión a las proteínas plasmáticas es superior al 90%. Es metabolizada en el hígado por las enzimas del sistema citocromo P450 CYP2D6 y CYP1A2. Sus metabolitos son inactivos y se excretan principalmente por vía urinaria. La vida media de eliminación de la duloxetina luego de la administración de dosis únicas o múltiples es de aproximadamente 12 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes fumadores o según la edad o el origen étnico. La administración de duloxetina no es recomendable en casos de insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave. La duloxetina inhibe la CYP2D6, por lo que se aconseja proceder con precaución al administrarla en combinación con otras drogas metabolizadas por esta isoenzima. El empleo concomitante de duloxetina y otros inhibidores de la CYP2D6 y CYP1A2 aumenta la concentración de duloxetina. La droga no debería ser prescrita a pacientes alcohólicos. Por ultimo, debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, la duloxetina puede desplazar a otras drogas y provocar efectos adversos, como la potenciación del efecto anticoagulante de la warfarina.

Eficacia terapéutica

En esta revisión, se evaluaron los resultados de diferentes estudios sobre la eficacia de la duloxetina para el tratamiento de pacientes con TDM. En la mayoría de los estudios, se emplearon las dosis recomendadas de 40 o 60 mg/día, aunque también se incluyeron estudios sobre el tratamiento con dosis de 80 y 120 mg/día. Se incluyeron estudios con diseños diversos, a corto plazo y largo plazo, aleatorizados, a doble ciego controlados con placebo o con comparadores activos como la paroxetina y la venlafaxina de liberación prolongada, entre otros.

Estudios de comparación con placebo

Se evaluó el efecto de la duloxetina sobre los síntomas emocionales y el funcionamiento global de los pacientes con TDM. La administración de 40 a 120 mg/día resultó eficaz para el tratamiento a corto plazo. La superioridad frente al placebo se demostró mediante la aplicación de la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). La respuesta fue significativa en comparación con el placebo desde las 2 semanas de tratamiento y se mantuvo hasta la semana 8 o 9, según la extensión de cada estudio. La probabilidad de respuesta al tratamiento con duloxetina varió entre el 27% y 77% de los casos. La superioridad de la droga respecto del placebo también se verificó por la aplicación de otros parámetros de evaluación, como la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y la Clinical Global Impression of Severity (CGI-S). Además, el fármaco resultó superior en comparación con el placebo para el tratamiento de los síntomas de ansiedad, lo que se verificó mediante la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA). De acuerdo con los resultados de los estudios, la dosis recomendada de duloxetina es de 60 mg/día.

En cuanto al efecto de la duloxetina sobre los síntomas de dolor asociados con la depresión, la droga resultó eficaz en comparación con el placebo. Este efecto se evaluó mediante el Brief Pain Inventory (BPI) y la escala visual analógica (VAS), entre otras. La mejoría relacionada con el tratamiento con duloxetina se verificó por la evaluación del dolor en general y de los dolores más localizados como la lumbalgia. Los estudios en los cuales se administraron dosis superiores a 60 mg/día de duloxetina comunicaron resultados más heterogéneos.

En lo que se refiere al funcionamiento cognitivo de los pacientes ancianos, hubo una mejoría significativa tras la administración de 60 mg/día de duloxetina durante 8 semanas. Asimismo, la droga resultó superior en comparación con el placebo al aplicarse la Geriatric Depression Scale, la HAMD y la VAS. Los resultados de un estudio controlado con placebo sobre la prevención de las recaídas mediante la administración de duloxetina a pacientes con TDM señalaron que el índice de recaídas fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con duloxetina en comparación con los que recibieron placebo. Además, al aplicarse la HAMD y otras escalas como la CGI-S, los pacientes mantuvieron una respuesta significativa al tratamiento.

Estudios de comparación con ISRS

Ninguno de los estudios incluidos había sido diseñado específicamente para comparar la duloxetina con los ISRS. En la mayoría de los trabajos, no se observaron diferencias significativas entre los resultados del tratamiento con duloxetina o paroxetina. Tampoco se informaron diferencias significativas entre la fluoxetina y la duloxetina. Los resultados de los estudios de comparación entre la duloxetina y el escitalopram fueron heterogéneos. La superioridad o inferioridad de la duloxetina dependió de la escala de evaluación empleada. Por último, se señaló en un informe preliminar que el tratamiento con 60 a 120 mg/día de duloxetina tiene una eficacia antidepresiva similar a la del tratamiento con 10 a 20 mg/día de escitalopram durante 8 meses. El tratamiento con 60 a 120 mg/día de duloxetina presentaría un perfil riesgo-beneficio similar al tratamiento con 150 a 225 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada. Por otra parte, se observó una eficacia similar entre duloxetina y venlafaxina respecto del cambio medio del puntaje de la HAMD y de la probabilidad de respuesta y remisión. Asimismo, ambas drogas resultaron similares al aplicar otros parámetros de evaluación.

Los datos adicionales obtenidos de análisis en los que se incluyeron los resultados de varios estudios a doble ciego y controlados con placebo señalan que la administración de 60 mg/día de duloxetina es más eficaz respecto del placebo para el tratamiento del TDM a partir de la semana 1 o 2 de terapia. Además, la eficacia de la droga no se modificaría según el nivel de gravedad del TDM. El tratamiento también es eficaz para reducir los síntomas dolorosos asociados con la depresión. Se concluyó en que la dosis mínima eficaz de duloxetina es la de 60 mg/día. Al aumentar la dosis, se observa una relación lineal de tipo dosis-respuesta, pero el beneficio adicional es poco significativo. La eficacia de la duloxetina no se modifica por la presencia de antecedentes de depresión, la duración del episodio depresivo, la presencia de características melancólicas, el sexo y el antecedente de tratamiento con ISRS. Los resultados de los estudios también permiten sugerir que la eficacia de la duloxetina sería superior a la de los ISRS paroxetina y fluoxetina. Por último, en un estudio en el que se evaluó el tratamiento a largo plazo con duloxetina en 1 279 pacientes, con una dosis de 80 a 120 mg/día administrada durante al menos 360 días, la droga produjo mejorías significativas respecto del inicio del estudio en todos los parámetros de evaluación y en cada consulta; la probabilidad de respuesta y de remisión en la semana 52 fue del 84.3% y 81.8%, respectivamente; los resultados fueron similares en pacientes mayores de 65 años.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento a corto plazo con las dosis recomendadas o con dosis más elevadas de duloxetina resulta seguro y bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, xerostomía, constipación, insomnio, mareos, fatiga, diarrea, somnolencia, hiperhidrosis y disminución del apetito; y, en general, se presentaron al comienzo del tratamiento, se resolvieron espontáneamente y fueron leves a moderados. Si bien el índice de interrupción del tratamiento con duloxetina casi duplicó al de los pacientes que recibieron placebo, el único efecto adverso que provocó un índice de abandono elevado fueron las náuseas. La incidencia de efectos adversos fue superior entre los pacientes tratados con 60 mg/día de la droga en comparación con los que recibieron 40 mg/día. La incidencia de náuseas podría reducirse con un inicio del tratamiento con 30 mg/día durante 1 semana, para luego incrementar la dosis. El perfil de tolerabilidad no diferiría de un modo clínicamente significativo según el sexo, la edad o el origen étnico de los pacientes.

El tratamiento a largo plazo con las dosis de duloxetina recomendadas o superiores también sería bien tolerado. La incidencia de efectos adversos no resultó diferente en comparación con los estudios a corto plazo. Los efectos adversos con incidencia superior durante las últimas semanas de tratamiento respecto de las primeras semanas fueron: síndrome gripal, dolor de espalda, hipertensión, aumento ponderal, nasofaringitis y artralgias. El índice de interrupción del tratamiento relacionado con los efectos adversos fue del 11.9% durante un período de 2 años. Los efectos adversos referidos sólo por más del 10% de los pacientes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, las cefaleas y el insomnio.

La interrupción abrupta del tratamiento se relacionó con un perfil de efectos adversos cualitativamente similar al observado tras la interrupción abrupta del tratamiento con los ISRS o la venlafaxina. Entre estos efectos adversos se encuentran las náuseas, los mareos, las parestesias, los vómitos, la irritabilidad y las pesadillas. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y se resolvieron dentro de las 2 semanas de interrupción del tratamiento.

La duloxetina tendría un efecto mínimo sobre el peso corporal. En cuanto a los efectos de la droga sobre la frecuencia cardíaca, la presión arterial y los parámetros electrocardiográficos, se observaron resultados moderados y clínicamente no significativos. A largo plazo, el perfil cardiovascular de la droga fue similar al del placebo, excepto para la presión arterial diastólica, que sólo aumentó entre los pacientes tratados con duloxetina. El tratamiento a largo plazo con dosis de duloxetina superiores a las recomendadas se asoció con aumento estadísticamente significativo de la frecuencia cardíaca, sin cambios sustanciales en la presión arterial. No obstante, la ausencia de un grupo de referencia limita la interpretación de los resultados.

El tratamiento con duloxetina no aumentó el riesgo de suicidio o ideación suicida en comparación con el placebo. Según los resultados de la HAMD, la ideación suicida mejora con la administración de duloxetina y empeora con placebo. Además, el tratamiento a corto plazo con duloxetina se asocia con baja incidencia de manía o hipomanía. En cuanto a la incidencia de disfunción sexual relacionada con el tratamiento a corto plazo, se observó una diferencia significativa entre los pacientes tratados con duloxetina y los que recibieron placebo. La incidencia de disfunción sexual fue significativamente mayor entre aquellas mujeres tratadas con duloxetina respecto de las que recibieron placebo; a su vez, esta incidencia fue similar entre hombres, pero sin diferencias entre aquellos que recibieron duloxetina o placebo. La incidencia de disfunción sexual relacionada con el tratamiento a largo plazo no difirió significativamente entre los pacientes tratados con duloxetina y los que recibieron placebo. Por último, la incidencia de alteraciones en los resultados de los análisis de laboratorio asociados con el tratamiento a corto o largo plazo con duloxetina no difirió significativamente de la observada entre los pacientes que recibieron placebo.

Papel de la duloxetina en el tratamiento del TDM

La eficacia de la duloxetina para el tratamiento del TDM ha sido demostrada en numerosos estudios a corto plazo y a largo plazo. Los beneficios del tratamiento se verifican respecto de los síntomas emocionales, el funcionamiento global y los síntomas físicos dolorosos asociados con la depresión. Asimismo, el tratamiento se asocia con reducción del índice de recaídas. Las mejorías se observaron transcurridas 1 o 2 semanas de iniciado el tratamiento con las dosis recomendadas. No hay datos que sugieran beneficios con la administración de dosis superiores a 60 mg/día. Si bien se informó que la eficacia de la duloxetina es similar a la de la paroxetina y a la del escitalopram, hay aspectos metodológicos que limitan la interpretación de estos resultados, por lo que no es posible obtener conclusiones definitivas sobre las diferencias de eficacia entre los IRNS y los ISRS. La duloxetina fue aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Asimismo, la administración de 60 mg/día de la droga mejora significativamente los síntomas de dolor físico asociados con la depresión. No obstante, aún debe definirse si la duloxetina se asocia con un nivel de analgesia superior respecto de los demás ISRS.

En términos generales, el tratamiento con duloxetina es seguro y bien tolerado. Los efectos adversos en su mayoría afectan al sistema nervioso y gastrointestinal y son leves a moderados. Las náuseas son el efecto adverso más frecuente y el que se asocia con el mayor número de interrupciones de la terapéutica. No obstante, el inicio del tratamiento con 30 mg/día de duloxetina durante 1 semana y el aumento posterior de la dosis disminuye significativamente la incidencia de náuseas.

En conclusión, la duloxetina es eficaz para el tratamiento a corto plazo y largo plazo de los pacientes con TDM. El fármaco es bien tolerado, aunque se recomienda aumentar la dosis paulatinamente hasta alcanzar la dosis mínima recomendada de 60 mg/día, con lo que se minimiza la incidencia de abandono de la terapia por efectos adversos. Si bien son necesarios estudios adicionales, la duloxetina sería una alternativa útil para el tratamiento del TDM, incluidos los casos con síntomas de dolor orgánico.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría