Influencia de las Características de la Esquizofrenia sobre la Realización de Estudios Clínicos

• AUTOR: Honer W, Thornton A, Barr A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Conceptual and Methodological Issues in the Design of Clinical Trials of Antipsychotics for the Treatment of Schizophrenia
• CITA: CNS Drugs 21(9):699-714, 2007
• MICRO: Para llevar a cabo estudios clínicos adecuados sobre el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos es necesario llegar a un consenso a la hora de definir respuesta, remisión, recaída, recuperación y recurrencia.

Introducción y objetivos

Existe un interés significativo respecto del perfeccionamiento del estudio clínico de la esquizofrenia. En la mayoría de las revisiones al respecto se destaca la necesidad de mejorar el diseño de los estudios clínicos y aplicar una metodología más adecuada. El objetivo de la presente revisión fue evaluar las características de la esquizofrenia y de los tratamientos existentes que tienen consecuencias sobre la realización de estudios clínicos.

La esquizofrenia es una afección compleja

La esquizofrenia es un trastorno complejo, lo que significa que su aparición se relaciona con factores genéticos, del desarrollo y relacionados con las experiencias vitales. El concepto de complejidad tiene consecuencias a la hora de plantear una estrategia de investigación. Aunque los factores genéticos cumplen un papel etiológico significativo, hasta el momento no se identificó un gen principal. Los modelos existentes permiten sugerir que la aparición de la esquizofrenia se relaciona con la interacción de múltiples genes, cada uno de los cuales tiene un efecto moderado o pequeño. El fenotipo de la enfermedad también es multifacético. La contribución de los genes se limita a características diferentes de la psicosis, como los cambios del estado de ánimo y, además, resultaría en la constitución de un endofenotipo. En el futuro, la genotipificación podría ser útil para clasificar a los participantes de los estudios clínicos sobre esquizofrenia. La identificación de los factores de riesgo ambientales para la aparición de esquizofrenia es otro tema de interés creciente, al igual que la interacción entre los genes y el medio ambiente. Por ejemplo, se halló aumento del riesgo de esquizofrenia en caso de traumatismo encefálico o ante el consumo de marihuana en pacientes con vulnerabilidad genética.

A la hora de realizar estudios se propone el empleo de estrategias que permitan integrar la información mencionada. La eficacia del tratamiento aumentaría al incluir factores «moderadores» que permitan definir las características de los subgrupos de pacientes o las condiciones en las cuales se observa una respuesta óptima al tratamiento. El conocimiento de estos factores permitirá definir de manera más eficaz los criterios de inclusión y exclusión, y también será de utilidad para determinar la medida en la cual los resultados son generalizables y clasificar a los pacientes según la probabilidad de respuesta al tratamiento. Del mismo modo, el estudio de los mecanismos de asociación entre el tratamiento y sus resultados sería de utilidad. Por último, los marcadores biológicos de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento también son una herramienta de valor para la realización de estudios clínicos.

La esquizofrenia afecta a diferentes sistemas de neurotransmisión

La esquizofrenia es un trastorno neuroquímicamente complejo. Los antipsicóticos pueden actuar mediante el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D₂ y serotoninérgicos 5HT_2A, entre otros mecanismos. No obstante, las alteraciones neuroquímicas, características de la enfermedad, son más numerosas. Afortunadamente, la creación de drogas nuevas se acompaña de una ampliación de esta perspectiva, ya que se consideran las vías de señalización presinápticas y postsinápticas además de los receptores individuales. La división del síndrome esquizofrénico en componentes clínicos también permite evaluar otros sistemas de neurotransmisión. Esto se tiene en cuenta en la actualidad al valorar el curso temporal de la respuesta a los antipsicóticos. Mientras que la respuesta a corto plazo refleja el papel de los neurorreceptores, las respuestas más tardías involucran la reorganización de los sistemas neurales durante semanas o meses. En general, los pacientes con cuadros agudos requieren al menos 4 semanas para presentar una respuesta clínicamente significativa. En aquellos que cursan un primer episodio psicótico, el curso de la respuesta difiere según se consideren los delirios o las alucinaciones: mientras que la remisión de los delirios puede observarse a los 27 días de tratamiento antipsicótico, las alucinaciones tardan cerca de 76 días en remitir. Además, cuanto mayor es el período libre de tratamiento, la probabilidad de respuesta disminuye. La variabilidad de la respuesta al tratamiento debe ser considerada al definir la duración de un estudio. Se recomienda que los estudios clínicos duren al menos 6 a 8 semanas. Asimismo, la calidad de los análisis y la aplicación de los resultados mejorarán si las características de los pacientes se consideran en forma más minuciosa. La evaluación del curso temporal de la respuesta a los antipsicóticos en pacientes refractarios al tratamiento también es una cuestión interesante. Del mismo modo, se plantea la investigación de las psicosis relacionadas con otras enfermedades para determinar las similitudes y diferencias del perfil de respuesta al tratamiento.

Las características de la enfermedad deben relacionarse con la respuesta al tratamiento

En la mayoría de los estudios clínicos, la definición de la respuesta al tratamiento se limita al porcentaje de cambio total de la sintomatología o a la proporción de participantes que abandonan el tratamiento. Debe prestarse atención a la capacidad de los estudios clínicos en los cuales se emplean estos parámetros de respuesta para comparar diferentes drogas. El índice elevado de interrupción en los estudios en los que se incluye un grupo placebo puede limitar la generalización de los resultados. En consecuencia, se sugiere enfatizar más en los trabajos que comparan tratamientos activos. No obstante, a la hora de analizar sus resultados, se recomienda precaución, dado que puede observarse un sesgo de grupo control.

Otro problema de los estudios clínicos sobre antipsicóticos reside en la ausencia de consenso sobre la definición de respuesta clínica significativa. En general, se tiene en cuenta la presencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos o entre el inicio y el final del estudio, aunque esta estrategia no permite apreciar la magnitud de la diferencia. Una alternativa consiste en describir las diferencias entre los grupos en términos de magnitud de efecto. También es de utilidad definir la magnitud de respuesta que se considera relevante para la práctica clínica.

El cambio sintomático es sólo un aspecto de la respuesta al tratamiento; para definirla, también se aplica el concepto de resultado, que incluye la gravedad de la enfermedad; asimismo, es importante estimar la presencia de recaídas. No obstante, esto requiere la realización de estudios de mayor duración y la inclusión de más participantes. También debe obtenerse una definición consensuada de remisión; en la actualidad, esta definición sólo toma en cuenta un subgrupo de síntomas, sin incluir determinaciones funcionales. En el futuro será de utilidad adoptar un criterio más amplio, que incluya tanto los síntomas como el deterioro funcional.

El diagnóstico de esquizofrenia incluye la presencia de diferentes tipos de síntomas y requiere de un determinado nivel de deterioro funcional. En gran medida, la eficacia de los antipsicóticos se determina por la disminución de los síntomas positivos y sus consecuencias. En cambio, la evaluación de los síntomas negativos y de la disfunción cognitiva es más complicada. De todos modos, existe un interés creciente respecto de la creación de drogas nuevas que actúen sobre este tipo de síntomas.

La esquizofrenia es una de las enfermedades más discapacitantes

La esquizofrenia representa un problema para el paciente, sus familiares y la sociedad en general. De acuerdo con lo hallado en diferentes estudios, este trastorno da cuenta del 1% de los años de vida ajustados por discapacidad. La psicosis aguda integra la clase más grave de discapacidades y conlleva un nivel significativo de dependencia. La esquizofrenia también puede describirse mediante el concepto de utilidad, que puede emplearse para calcular los años de vida ajustados por calidad (QALY [quality adjusted life year]). Este tipo de análisis también se emplea para evaluar el aspecto económico del tratamiento. Una ventaja de éste reside en que permite comparar los resultados terapéuticos de diferentes enfermedades. Si bien en la mayoría de los estudios se evalúa la respuesta terapéutica, según la modificación de la gravedad de los síntomas, es importante estimar el estado de la enfermedad, las transiciones de un estado a otro y los valores utilitarios asociados con estos estados y transiciones. Esto permite relacionar la enfermedad con otros tipos de trastornos crónicos. El efecto del tratamiento sobre la probabilidad de transición de un estado a otro puede emplearse en términos de valores utilitarios para estimar la QALY relacionada con una intervención terapéutica. La respuesta al tratamiento durante un episodio agudo representa un cambio del estado de la enfermedad. El empleo de estrategias estadísticas alternativas permitirá comparar la probabilidad de transición entre diferentes drogas o sistemas de atención.

La atención del paciente esquizofrénico en general es deficiente y no coincide con las recomendaciones vigentes

En general, en los estudios clínicos se incluyen pacientes con buen estado de salud; no obstante, éste no es el caso para una minoría de pacientes esquizofrénicos, lo cual limita la generalización de los resultados. Existen recomendaciones para el tratamiento de la esquizofrenia que se confeccionaron con el objetivo de aumentar la calidad de la atención y disminuir la variación del tratamiento administrado. Sin embargo, estas normas se aplican en menor medida que lo esperado.

Distancia entre los estudios clínicos, las recomendaciones terapéuticas y la práctica clínica: tratamiento antipsicótico con múltiples fármacos

El tratamiento con múltiples fármacos (TMF) se emplea cuando los síntomas no pueden ser controlados adecuadamente con la monoterapia con antipsicóticos. No obstante, no se recomienda la administración simultánea de más de un antipsicótico. El empleo de TMF es uno de los obstáculos que limita la aplicación de las recomendaciones terapéuticas y la realización de estudios relevantes para la práctica clínica. La frecuencia de empleo de TMF, informada en los diferentes estudios, varía de manera considerable y se relaciona con la aplicación de diferentes criterios de duración del tratamiento. De todos modos, en los estudios en los que se controló la duración de la exposición a los antipsicóticos, la frecuencia de TMF también fue elevada. El motivo de combinación de antipsicóticos referido por los profesionales consiste en la presencia de síntomas positivos refractarios a la monoterapia y el escepticismo hacia las recomendaciones terapéuticas vigentes, entre otros. En cuanto a la eficacia del TMF, los estudios son escasos. En general, los resultados son heterogéneos o no arrojan diferencias en comparación con la monoterapia. A pesar de lo mencionado, el TMF es una práctica creciente y habitual que también involucra la administración de drogas de diferentes clases. El diseño de estudios clínicos para evaluar los resultados del tratamiento combinado es complicado y la interpretación de los resultados debe ser cautelosa. Además, la combinación de antipsicóticos tiene efectos adversos asociados con la administración de dosis totales más elevadas y hospitalizaciones más prolongadas. Entre los efectos adversos se incluyen los trastornos metabólicos y del funcionamiento cognitivo y el aumento de la mortalidad. Por último, el TMF retrasa la administración de clozapina, el único antipsicótico de utilidad en pacientes que presentan respuesta inadecuada a otros agentes.

Conclusión

Los criterios diagnósticos de esquizofrenia pueden definirse apropiadamente. No obstante, para llevar a cabo estudios clínicos adecuados es necesario arribar a un consenso a la hora de definir respuesta, remisión, recaída, recuperación y recurrencia. También es importante medir los resultados terapéuticos en términos de funcionalidad y la relación entre la mejoría sintomática y funcional. El avance en estos aspectos requerirá la transmisión del conocimiento obtenido en la práctica clínica hacia el área de investigación y viceversa.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría