La Disminución del Volumen Hipocampal en la Depresión es Multifactorial

• AUTOR: Czéh B, Lucassen PJ
• TITULO ORIGINAL: What Causes the Hippocampal Volume Decrease in Depression? ? Are Neurogenesis, Glial Changes and Apoptosis Implicated?
• CITA: European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 257(5):250-260, Ago 2007
• MICRO: Entre los mecanismos involucrados en la disminución del volumen hipocampal en los pacientes depresivos podrían incluirse los trastornos somatodendríticos, axonales y sinápticos, entre otros.

Introducción y objetivos

El conocimiento respecto de las bases neurobiológicas del trastorno depresivo mayor (TDM) es escaso. Si bien tradicionalmente se aceptó la hipótesis monoaminérgica, hay otros factores que deben tomarse en cuenta. Actualmente, se enfatiza en los cambios intracelulares y estructurales y en los trastornos de la neuroplasticidad, que incluye la neurogénesis hipocampal. El hallazgo más sistemático de los estudios al respecto consiste en una disminución significativa del volumen del hipocampo. Este cambio volumétrico se relacionaría con la duración del episodio depresivo. Asimismo, no es privativo de la depresión, dado que se observa en otros trastornos psiquiátricos y neurológicos. El objetivo del presente estudio fue evaluar los mecanismos celulares que pueden contribuir con la disminución del volumen del hipocampo en pacientes depresivos.

Papel de la disminución de la neurogénesis inducida por el estrés

La disminución de la neurogénesis en el giro dentado podría participar en la reducción volumétrica hipocampal. Entre los inhibidores de esta neurogénesis se incluye el estrés y los glucocorticoides. El efecto del estrés crónico dependería de la edad. En estudios efectuados en animales se observó que la edad más avanzada aumenta la vulnerabilidad ante el efecto inhibitorio de la neurogénesis del estrés; además, se halló que el tratamiento antidepresivo puede revertir la supresión de la neurogénesis y, en algunos casos, la disminución del volumen del hipocampo. Se planteó que la disminución de la neurogénesis puede contribuir con la aparición de trastornos cognitivos, entre otros síntomas. Debido a las dificultades relacionadas con la realización de estudios sobre la disminución del volumen hipocampal en pacientes depresivos, los datos concretos sobre los trastornos de la neurogénesis en el giro dentado son muy escasos. Hasta el momento, no se evaluó la frecuencia exacta de neurogénesis en el giro dentado hipocampal en seres humanos pero se estima que cada mes aparecen 5 000 células granulares nuevas en el giro dentado humano, que representan el 0.017% de la totalidad de las neuronas de la formación hipocampal. Asimismo, la neurogénesis sólo se observa en el giro dentado, que representa el 6% del volumen hipocampal humano y disminuye la probabilidad de que los trastornos de la neurogénesis contribuyan significativamente con la disminución del volumen del hipocampo observada en los pacientes con TDM. No obstante, la baja frecuencia no conlleva la ausencia de consecuencias funcionales y estructurales en las áreas de proyección del giro dentado. Es decir, la disminución de la proliferación y de la neurogénesis inducida por el estrés afectaría la composición, la edad y la identidad de las células del giro dentado. Esto tendría consecuencias significativas sobre la conectividad y las señales recibidas por los circuitos mnésicos hipocampales. En resumen, la disminución de la neurogénesis del giro dentado observada en los pacientes depresivos contribuiría escasamente con la disminución del volumen hipocampal.

Papel de la glía

Las alteraciones de la función glial contribuirían con los trastornos de plasticidad estructural y con la fisiopatología general de las alteraciones del estado de ánimo. Las células gliales constituyen una fracción significativa del volumen del hipocampo; en consecuencia, las modificaciones morfológicas o volumétricas de la glía pueden afectar significativamente el volumen hipocampal. En un estudio reciente se informó la disminución de la proporción entre las células gliales y las neuronas piramidales en pacientes con TDM, lo cual sugiere una reducción de la cantidad de células gliales. De todos modos, los resultados deben interpretarse con cautela debido a que los pacientes recibían antidepresivos, entre otras limitaciones. Son necesarios estudios sistemáticos y cuantitativos para esclarecer estos conceptos. También es necesario evaluar los trastornos gliales en otras estructuras límbicas y su relación con el estrés y el tratamiento antidepresivo, que pueden afectar la gliogénesis, la morfología glial y la cantidad de células. Asimismo, los cambios estructurales de los astrocitos tendrían una importancia funcional significativa respecto de la comunicación entre las células gliales y las neuronas y los cambios volumétricos del hipocampo.

Contribución de la apoptosis y la muerte celular

Al igual que la neurogénesis, en el giro dentado adulto puede observarse apoptosis. De hecho, la mayoría de las células generadas en el hipocampo mueren en pocos días. Según lo informado, el estrés prolongado aumenta la vulnerabilidad de las células hipocampales ante las lesiones metabólicas y la posibilidad de muerte celular. La muerte celular inducida por excitotoxicidad en la región CA3 del hipocampo se relacionaría con procesos apoptóticos. Asimismo, la administración de antidepresivos y el estrés regulan la expresión de factores neurotróficos involucrados en el control de la apoptosis como el CREB y el BDNF. De todos modos, existen cuestiones metodológicas que limitan la identificación de procesos apoptóticos en muestras de tejido cerebral. En el futuro, el empleo de técnicas de inmunohistoquímica será beneficioso al respecto.

Los estudios post mortem efectuados con tejido hipocampal de pacientes depresivos indicaron que la contribución de la apoptosis a la disminución del volumen de hipocampo sería pequeña. No obstante, no puede descartarse la contribución de la apoptosis durante los primeros estadios de la enfermedad. Una vez más, el tratamiento antidepresivo influye sobre los mecanismos apoptóticos y puede afectar los resultados de los estudios. Si bien en estudios in vivo efectuados en pacientes depresivos se sugirió la correlación entre la disminución del volumen hipocampal, el déficit mnésico y la exposición a los glucocorticoides, los datos obtenidos no son concluyentes. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Cushing se observó que la disminución del volumen hipocampal es reversible una vez que cesa la exposición a los glucocorticoides o se bloquean los receptores para éstos. En consecuencia, se plantea que la disminución del volumen hipocampal se relacionaría con fenómenos reversibles y adaptativos en lugar de neurotóxicos o apoptóticos.

Otros factores

En estudios recientes se halló disminución significativa del neuropilo y reducción leve de las células gliales en el hipocampo de pacientes depresivos. Esto coincide con el hallazgo de una disminución de la cantidad de somas gliales y del tamaño de los somas neuronales observada en la corteza prefrontal y orbitofrontal. La disminución del neuropilo podría reflejar la reducción de la arborización y de la densidad de espinas dendríticas. Estos procesos también pueden verse afectados por el tratamiento antidepresivo. También se plantea que la disminución del volumen hipocampal puede relacionarse con un cambio del balance de fluidos entre los ventrículos y el tejido cerebral. Diferentes estudios que informaron el agrandamiento ventricular y la disminución del volumen de determinadas estructuras cerebrales en pacientes con trastornos del estado de ánimo avalan esta hipótesis. También deben tenerse en cuenta los cambios del espacio extracelular y de la vasculatura. En estudios efectuados en animales se halló que el estrés crónico afecta la proliferación vascular y los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular y sus receptores en el cerebro. Asimismo, el espacio extracelular es el microambiente de las neuronas y de las células gliales, con lo cual su composición y volumen cambian durante la actividad neuronal y las afecciones. Si bien no existen estudios al respecto, el papel del espacio extracelular debe considerarse al realizar ensayos en el futuro.

Resumen

Los mecanismos específicos responsables de la disminución del volumen del hipocampo en los pacientes con TDM no son claros. La retracción dendrítica, la supresión de la neurogénesis y la muerte neuronal se relacionan con la presencia de niveles elevados de glucocorticoides y fueron sugeridos como factores causales principales. No obstante, hasta el momento no se pudo confirmar la presencia de pérdida neuronal masiva o la supresión de la neurogénesis en el giro dentado. En consecuencia, existen otros factores como los trastornos somatodendríticos, axonales, sinápticos y gliales que podrían explicar la disminución del volumen del hipocampo observada en pacientes depresivos. Tampoco puede excluirse la participación de los cambios del equilibrio de los fluidos cerebrales y del espacio extracelular.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría