Evalúan el Tratamiento con Amisulprida en Individuos que Cursan un Presunto Pródromo Tardío de un Trastorno Psicótico

• AUTOR: Ruhrmann S, Bechdolf A, Klosterkötter J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Acute Effects of Treatment for Prodromal Symptoms for People Putatively in a Late Initial Prodromal State of Psychosis
• CITA: British Journal of Psychiatry 191(51):88-95, Dic 2007
• MICRO: En individuos con un presunto episodio prodrómico de psicosis de inicio tardío se observó una mejoría de la sintomatología al combinar amisulprida con intervenciones concentradas en las necesidades de los pacientes.

Introducción

La aparición de un trastorno psicótico es generalmente precedida por una fase prodrómica que dura aproximadamente cinco años. Ese período se caracteriza por una serie de alteraciones mentales, como la presencia de síntomas negativos básicos, de síntomas psicóticos transitorios o atenuados, alteraciones cognitivas y por un deterioro notable del funcionamiento social y de la calidad de vida. En consecuencia, independientemente del establecimiento posterior de psicosis, ya habría un trastorno mental según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Aún no se aprobó ningún tratamiento para ser utilizado en esta fase, por lo que los estudios sobre intervención precoz en un trastorno psicótico deberían realizarse con pacientes que cursen esta etapa de la enfermedad. Los autores de este estudio buscaron evaluar los efectos a corto plazo de un tratamiento que combine intervenciones concentradas en las necesidades de los pacientes, con la administración de amisulprida (AM).

Métodos

La detección de pacientes en riesgo se realizó a partir de una lista de 17 elementos, derivada del Early Recognition Inventory (ERIraos). Se diseñó un modelo que permite distinguir entre un pródromo de psicosis de inicio precoz (PPIP) y uno de inicio tardío (LIPS). Este último se define por la aparición de síntomas positivos atenuados o de síntomas positivos breves, intermitentes y limitados, o por la aparición de ambos, en los tres meses previos al estudio. Los síntomas positivos atenuados (SPA) se definen como la manifestación en varias ocasiones, durante al menos una semana, de ideas de referencia, de creencias extrañas o pensamientos mágicos, de experiencias perceptivas inusuales, de pensamiento y discurso extraños y de suspicacia o ideación paranoide. Los síntomas positivos breves, intermitentes y limitados (SPBIL) incluyen la aparición de alucinaciones, delirio, pensamiento desorganizado o conducta inmoral o catatónica, que resuelve espontáneamente en una semana. Los SPA y los SPBIL fueron evaluados según el ERIraos. La edad de los participantes fue de entre 18 a 36 años.

Los criterios de exclusión abarcaron antecedentes, según el DSM-IV, de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, esquizoafectivo, delirante o bipolar, de episodio psicótico breve de más de una semana de duración, demencia, síndrome confusional, retraso mental, trastorno mental debido a enfermedad o al uso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o drogadicción en los últimos tres meses, o, en el caso de marihuana, en las últimas cuatro semanas, antecedentes de tratamiento con antipsicóticos de alta potencia durante más de una semana o con cualquier antipsicótico en los seis meses previos al estudio.

El ERIraos permite realizar estudios de seguimiento prospectivo y está constituido por 110 elementos con un puntaje de 0 a 3; con los 16 elementos que evalúan síntomas psicóticos francos, los 6 correspondientes a síntomas positivos atenuados y los 10 que evalúan síntomas básicos, se diseñó el Basic and Positive Psychotic Spectrum Symptoms para evaluar los resultados del estudio. También se calculó por separado el puntaje correspondiente a síntomas positivos francos o atenuados (ERI-SPF) y los síntomas básicos (ERI-SB). Se utilizaron las subescalas correspondientes a síntomas positivos, negativos y psicopatológicos en general de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). El estado de ánimo fue evaluado según la escala Montgomery-Ǻsberg Depression Rating Scale (MADRS) y el funcionamiento general, con la escala Global Assessment of Functioning (GAF). Para analizar la seguridad del tratamiento se utilizaron las escalas Extrapiramidal Symptom Rating Scale (ESRS) y la UKU Side Effect Rating Scale. En cada visita se midió la presión arterial y la frecuencia cardíaca y cada cuatro semanas se calculó el índice de masa corporal (IMC). Se realizaron análisis de laboratorio al inicio del estudio, en las semanas 4 y 12 y cada tres meses.

El diseño del estudio fue de tipo abierto, aleatorizado y de grupos paralelos, con una duración de dos años. La utilización del Inclusion Criteria Checklist del ERIraos permitió determinar si los pacientes cursaban un PPIP, un LIPS o un primer episodio psicótico. Los pacientes en fase prodrómica requirieron intervenciones concentradas en sus necesidades, que incluyeron psicoeducación, intervención en crisis, consejo familiar y asistencia para las dificultades académicas o laborales. No se realizó una psicoterapia habitual.

La AM es un antipsicótico de segunda generación que, en dosis bajas, presenta eficacia para síntomas negativos y afectivos. Los pacientes que cumplieron con los criterios de PPIT fueron divididos al azar para recibir AM con intervenciones centradas en las necesidades o estas últimas solamente (grupo control) y se llevaron a cabo las evaluaciones iniciales. La dosis utilizada de AM en este ensayo fue de 50 mg a 800 mg por día; en caso de persistencia de los síntomas positivos breves e intermitentes, se podía incrementar de 50 mg a 100 mg por dosis. Los participantes fueron controlados semanalmente durante las primeras cuatro semanas, cada dos semanas hasta la semana 12 y luego mensualmente.

Se permitió el uso de hidrato de cloral o de lorazepam o temazepam en caso de excitación psicomotriz o de alteración del sueño, de biperideno ante síntomas extrapiramidales y de antidepresivos (citalopram) para la depresión moderada o grave.

Tanto los efectos agudos del tratamiento sobre los síntomas negativos y afectivos, como el funcionamiento global y la tolerabilidad, se analizaron durante las primeras 12 semanas. Los pacientes que completaron los estudios iniciales se incluyeron en los análisis por intención de tratar (ITT), y quienes abandonaron fueron incluidos en los correspondientes a la última observación realizada. No se realizaron en todos los casos análisis de covarianza (ANCOVA) para medidas repetidas, por lo que para el modelo de comparación entre grupos se utilizó el puntaje diferencial entre la semana 12 y el inicio del tratamiento como variable dependiente, el tratamiento recibido y el centro terapéutico se usaron como factores y el puntaje inicial fue la covariable. Para evaluar los efectos del tratamiento en cada grupo, se utilizó la prueba de la t; para las variables categóricas se usaron las pruebas de χ² o de Fisher. Los efectos se clasificaron como leves (d ≥ 0.20), medianos (d ≥ 0.50) o grandes (d ≥ 0.80). La magnitud del efecto entre los grupos, se calculó a partir de los valores residuales del ANCOVA. Para las evaluaciones de la seguridad se utilizaron pruebas de la t o pruebas no paramétricas. Además, se calculó el porcentaje de aumento de los niveles de prolactina. Se consideró como diferencia significativa aquella con alfa < 0.05.

Resultados

De los 124 participantes, 65 fueron asignados a AM y a intervenciones acordes a las necesidades del paciente (grupo de AM) y 59, al grupo control. Dieciocho individuos abandonaron el estudio antes de las evaluaciones iniciales (4 del grupo de AM y 14 del grupo control). Los 106 restantes fueron incluidos en los análisis de seguridad del fármaco. Del total, 102 pacientes (58 del grupo de AM y 44 controles) participaron de los análisis ITT.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a la edad, el sexo y los criterios de inclusión. En cuanto a las características psicopatológicas de los pacientes de la población ITT, sólo hubo diferencias significativas en el puntaje de ERI-SB (grupo de AM, 8.5; controles, 5.8; t = 2.52; p < 0.05).

En promedio, la dosis diaria de AM fue de 118.7 mg, la dosis máxima fue de 181.9 mg y la dosis final, de 169.5 mg. A siete individuos de cada grupo (NS) se les administró un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Tres de los siete pacientes del grupo de AM continuaron con la medicación que tomaban antes del estudio. A cinco participantes del grupo de AM y a uno del grupo control (NS) se les indicó una benzodiazepina. Un individuo de cada grupo tomó hidrato de cloral para evitar las alteraciones del sueño.

El tratamiento combinado mostró un efecto significativamente mayor con respecto al puntaje de ERI-BAPPS (F [1.98] = 7.49, p < 0.01), con mejorías significativas en ambos grupos (AM, t = 6.88, p < 0.001; controles, t = 2.87, p < 0.01). De forma similar, el tratamiento combinado mostró mayores efectos en el puntaje ERI-SPF (F [1.98] = 7.42, p < 0.001; AM, t = 7.35, p < 0.001; controles, t = 2.57, p < 0.05) y en el puntaje ERI-SB (F [1,98] = 6.30, p < 0.05; AM, t = 6.88, p < 0.001; controles, t = 2.87, p < 0.01).

El tratamiento con AM también mostró un efecto significativo con respecto al puntaje en la subescala de síntomas positivos de la PANSS (PANSS-P) (F [1.98] = 7.83, p < 0.01). Los puntajes tanto al inicio como diferenciales del ERI-PSS y de la PANSS-P, mostraron una correlación significativa entre los grupos (ρ = 0.34, p < 0.001 y ρ = 0.39, p < 0.001, respectivamente). El anαlisis de los puntajes en la subescala de sνntomas negativos de la PANSS por ANCOVA también mostró un efecto significativamente superior con AM (F [1.98] = 4.85, p < 0.05). Al comparar en un mismo grupo, sólo hubo efecto significativo con AM (t = 4.56, p < 0.001). Con respecto a las características psicopatológicas generales, el grupo de AM mejoró significativamente (F [1.98] = 4.63, p < 0.05; AM, t = 5.02, p < 0.001; controles, t = 2.11, p < 0.05). También se observaron mejores resultados según la GAF en el grupo de AM (F [1.98] = 5.70, p < 0.05). En las pruebas pareadas de la t se observaron cambios significativos sólo en el grupo de AM (t = 4.56, p < 0.001). En cuanto a la categoría según la GAF, el grupo de AM pasó de moderado a leve. Con respecto al puntaje de la MADRS no hubo diferencias significativas entre los grupos. En ambos casos este puntaje se redujo, aunque en mayor medida en el grupo de AM (AM, t = 5.39, p < 0.001; controles, t = 2.39, p < 0.05).

Al comparar la cantidad de pacientes de cada grupo con puntaje en la ERI-SPF de 0 frente a aquellos con puntaje > 1, se observó una proporción mayor de participantes con puntaje 0 en el grupo de AM que en el grupo control (27/58, 46.6% frente a 9/44, 20.5%; χ² = 7.46, p < 0.01; Ф = 0.27, p < 0.01).

El único efecto adverso grave observado en el grupo que recibió solamente intervenciones concentradas en las necesidades fue un caso de depresión y suicidio. Tres participantes abandonaron el tratamiento debido a síntomas asociados con hiperprolactinemia, como galactorrea (n = 2) y disfunción sexual (n = 1). En el grupo de AM los niveles de prolactina se incrementaron con una frecuencia significativamente mayor (36/44, 81.8% frente a 7/34, 20.6%; χ² = 29.07, p < 0.001). El cambio en promedio desde el inicio fue del 795.4% en el grupo de AM y del 47.2% en el grupo control. Al final del estudio, la prolactinemia alcanzó un valor mayor al doble del límite superior normal, en uno de 31 controles (3.2%) y en 29 de 40 (75.2%) pacientes tratados con AM. En las mujeres, el incremento promedio fue mayor. No se constató una correlación significativa entre la dosis media y la dosis máxima o la dosis acumulativa de AM con el aumento de los niveles de prolactina, con la cantidad de participantes en los que apareció este incremento o con la cantidad en los que el nivel alcanzó un valor mayor al doble del límite normal. Al agregar un ISRS al tratamiento de pacientes que recibían AM se observó una correlación significativa con el aumento de los niveles de prolactina; el subgrupo que recibió ambas drogas alcanzó un valor, en promedio, mayor al doble del límite superior normal. En cuatro mujeres se observaron alteraciones menstruales transitorias, en una hubo una prolongación del ciclo, mientras que otra abandonó por amenorrea. Entre los varones, dos presentaron disfunción eréctil y eyaculatoria, mientras que otro tuvo disminución de la libido y disfunción eréctil. Tres participantes del grupo de AM tuvieron aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, del doble del límite superior normal (4.9%).

Los síntomas extrapiramidales se evaluaron a partir del puntaje total en la ESRS (intervalo entre 0 y 225) y en las subescalas de parkinsonismo (0 a 96), de acatisia (0 a 9), de disquinesia (0 a 42) y de distonía (0 a 60). No se observaron cambios significativos en los grupos entre los valores iniciales y finales. Al final del estudio, los controles tuvieron puntajes de 0 a 5 y el grupo de AM los tuvo de 0 a 19. En este último, 36 de 61 participantes (59.0%) no presentaron síntomas y 21 de 61 (34.4%) tuvieron un puntaje entre 1 y 5. No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto al cambio en esos puntajes o en relación con los valores finales, excepto en la subescala de acatisia (AM 0.5; controles 0.2; U de Mann-Whitney 1 140.5, p < 0.05); sólo en cuatro de 61 individuos del grupo de AM y en uno de 43 controles se diagnosticó acatisia. A tres de 51 pacientes se les administró biperideno en dosis diarias promedio, máxima y final de 239.4 mg, 408.3 mg y 333.3 mg, respectivamente.

El IMC en el grupo de AM se incrementó de manera leve pero significativa en un 2.6%. Por otra parte, la presión arterial diastólica tuvo un aumento leve pero significativo en el grupo control, de 3.49 mm Hg, sin que hubiera diferencia sustancial entre los grupos. La presión arterial sistólica y la frecuencia cardíaca en reposo no se modificaron en ninguno de los grupos.

Discusión

Para evaluar los efectos de la intervención precoz en un trastorno psicótico, se diferenció un estado prodrómico temprano de uno tardío. El primero se caracteriza por la presencia de al menos un síntoma básico, por la combinación de deterioro funcional con factores de riesgo o por la presencia de ambos, mientras que el estado tardío incluye la aparición de síntomas atenuados o de síntomas positivos intermitentes limitados y breves o de ambos. Esto permitiría anticiparse al comienzo del deterioro funcional (aproximadamente dos a cuatro años antes de la primera admisión por psicosis manifiesta), sin llegar a criterios de psicosis inminente o de muy alto riesgo. A partir de este modelo de dos fases del estado prodrómico, se diseñó un enfoque terapéutico de dos etapas, en el cual se utilizó terapia cognitivo conductual en pacientes en el pródromo precoz y terapia con antipsicótico en el estado tardío. Para esta última se eligió AM, que demostró buena tolerancia en estudios de esquizofrenia, especialmente en dosis bajas. Otras investigaciones previas también comprobaron que con dosis de 50 mg a 300 mg (la dosis que se propuso utilizar para el presente estudio), la incidencia de efectos adversos extrapiramidales era similar al uso de placebo. Por otra parte, la AM sólo produce leve aumento de peso y es eficaz contra los síntomas positivos, negativos y depresivos, por lo que resultó una buena opción para tratar la fase prodrómica.

En este estudio, los autores comprobaron, al evaluar la combinación de AM con intervenciones concentradas en la necesidad, un efecto terapéutico superior con respecto a la intervención sin el fármaco. Esta diferencia se observó principalmente con respecto tanto a los síntomas atenuados como a los positivos, breves, limitados e intermitentes, principales indicadores de riesgo inminente. También hubo una diferencia importante en relación con los síntomas básicos, asociados con un aumento del riesgo de psicosis. El ERIraos permitió integrar la presencia de síntomas básicos y de factores de muy alto riesgo, en el enfoque de dos fases de la etapa prodrómica. Aunque la PANSS no es precisa para el análisis de los síntomas positivos por debajo del umbral, se la utilizó en el estudio para evaluar la sintomatología negativa.

En estudios previos se demostró que los puntajes bajos de la GAF se asocian con mayor riesgo de psicosis, especialmente cuando se combinan síntomas atenuados con síntomas positivos, breves, intermitentes y limitados. En consecuencia, la mejoría en el puntaje de la GAF con AM sería un indicador de disminución del riesgo. De todas formas, el puntaje de la GAF no evalúa simplemente el nivel de funcionamiento sino que integra la aparición con la gravedad de los síntomas, por lo que en estudios futuros se debería utilizar un instrumento más específico como la Social and Occupational Functioning Assessment Scale para determinar el efecto del tratamiento sobre el funcionamiento y el valor de éste como indicador de riesgo.

La reducción de síntomas negativos es un objetivo importante del tratamiento, ya que éstos son fundamentales en el funcionamiento y en la calidad de vida resultantes. El uso de AM produjo un alivio de los síntomas negativos que no fue observado con el tratamiento sin el antipsicótico. En tres meses se constataron diferencias en los efectos sobre el funcionamiento global y sobre los síntomas afectivos y los síntomas negativos. Los síntomas depresivos mejoraron en ambos grupos, aunque en mayor magnitud en los pacientes que recibieron AM. Algunos pacientes, en igual cantidad en cada grupo, recibieron un ISRS; no se pudo evaluar si esto determinó un efecto de confusión de los resultados.

La dosis promedio de AM utilizada fue la menor dentro del intervalo terapéutico, por lo que se asumió que con dosis mayores se lograría un resultado mejor sobre los síntomas psicóticos. De todas formas, el uso de dosis bajas permitió una buena tolerabilidad, lo que determinó una baja tasa de abandonos debido a los efectos adversos. La AM mostró un buen perfil de seguridad con respecto a los síntomas extrapiramidales, al aumento de peso, a la presión arterial y a la frecuencia cardíaca. Como toda benzamida, produjo el aumento de los niveles de prolactina, un efecto que no dependió de la dosis utilizada, pero que se incrementó al combinar con un ISRS. En algunos pacientes, el incremento de la prolactinemia se asoció con galactorrea o alteraciones menstruales. Igualmente, la tasa de abandonos debido a estos efectos fue baja. En casi todos los pacientes hubo una disminución transitoria de la libido, cuyo origen resulta difícil de analizar, ya que el estado mental debe considerarse como un factor causal importante. En consecuencia, los autores recomiendan controlar los niveles de prolactina y los efectos adversos, más allá de la dosis utilizada. De todas formas, el aumento de esta hormona no implica que el tratamiento deba interrumpirse.

Un estudio previo sobre síntomas que posiblemente correspondieran a la fase prodrómica de un trastorno psicótico, el Prevention through Risk Identification, Management and Education (PRIME), comparó olanzapina (n = 30) con placebo (n = 29) durante ocho semanas. Los participantes recibieron intervenciones psicosociales equivalentes a las realizadas en los pacientes del presente estudio. Los análisis del PRIME demostraron una mejoría con olanzapina en el puntaje total y en el correspondiente a síntomas negativos, desorganizados y positivos de la escala de síntomas prodrómicos (SOPS). Sin embargo, el efecto sobre los síntomas positivos no fue diferente al placebo. Los puntajes correspondientes a los síntomas positivos y a la psicopatología general de la PANSS cambiaron significativamente en ambos grupos, pero no se observó este efecto con respecto a los síntomas negativos y a los puntajes de la MADRS y de la GAF. En comparación con el presente estudio, el PRIME tiene la ventaja de haber utilizado un diseño a doble ciego y controlado con placebo. Sin embargo, tiene un poder estadístico bajo debido a la escasa cantidad de participantes y a que en el análisis de la última observación realizada no hubo una diferencia significativa entre los grupos, a pesar de la mejoría en 4.5 veces del puntaje de síntomas positivos de la SOPS con olanzapina.

Otro estudio controlado sobre intervención precoz en un trastorno psicótico, el PACE, comparó una intervención concentrada en las necesidades del paciente combinada con terapia cognitivo conductual y con risperidona, frente a una intervención acorde a las necesidades solamente. La comparación del PACE con el presente análisis es dificultosa, ya que aquel estudio evaluó como variable principal la frecuencia de transición a la psicosis, mientras que los efectos del tratamiento sobre la sintomatología se reevaluaban cada seis meses. En dicho estudio, a pesar de que el tratamiento combinado mostró un mejor efecto sobre la frecuencia de transición a la psicosis, las mejorías sintomáticas no resultaron diferentes entre grupos, lo que puede haberse debido, en parte, al cumplimiento de la terapia con risperidona.

Los autores manifiestan que una limitación del presente estudio es la falta de enmascaramiento, que pudo haber producido una sobreestimación de los efectos o un efecto del placebo, aunque es poco probable que las diferencias observadas en las 12 semanas se deban a esto último. Los resultados son coherentes con el estudio PRIME, en el cual los puntajes de síntomas positivos de la PANSS se redujeron en un 1.6% en el grupo control y en un 15.3% con olanzapina, lo que demuestra que el efecto del placebo es leve.

Otra limitación es que la intervención concentrada en las necesidades del paciente tuvo efectos sobre los síntomas psicóticos y básicos; en consecuencia, no es posible discriminar los efectos del fármaco y los de la intervención psicosocial. Sin embargo, la mejoría de los pacientes en relación con el funcionamiento global y con los síntomas negativos puede atribuirse principalmente a la AM.

La cantidad de abandonos en el grupo control también es un factor limitante de la validez del estudio. La diferencia de individuos que abandonaron en cada grupo fue significativa, lo que podría indicar que una intervención psicosocial aislada no logra responder a las necesidades subjetivas de algunos pacientes.

Los autores concluyen que el tratamiento antipsicótico en una supuesta fase prodrómica de la psicosis de inicio tardío es beneficioso. Es necesario confirmar estos resultados mediante un estudio controlado con placebo. La AM fue bien tolerada con respecto a los síntomas extrapiramidales y al aumento de peso. Aunque el aumento de los niveles de prolactina fue más frecuente con este fármaco, sólo pocos pacientes presentaron síntomas clínicos relacionados con ese incremento. Al igual que con el tratamiento de la psicosis manifiesta, ningún antipsicótico será el adecuado para todos los pacientes que cursen un pródromo, destacan los expertos. Los resultados también demuestran que el tratamiento precoz mejora notoriamente los síntomas de la fase prodrómica, independientemente del curso que siga la enfermedad. A partir de la sintomatología incapacitante ya presente en la fase prodrómica tardía o en estados de muy alto riesgo, sería beneficioso completar los criterios correspondientes a los síntomas positivos atenuados y breves, intermitentes y limitados con una categoría funcional, lo que demostraría que la intervención precoz no sólo trata síntomas psicopatológicos aislados sino a individuos que sufren.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría