Los Antipsicóticos Atípicos Presentan un Perfil Heterogéneo de Efectos Adversos

• AUTOR: Haddad PM y Sharma SG
• TITULO ORIGINAL:Adverse Effects of Atypical Antipsychotics: Differential Risk and Clinical Implications
• CITA:CNS Drugs 21(11):911-936, 2007
• MICRO: Si bien se prefiere la administración de antipsicóticos atípicos en lugar de típicos debido a que presentan un mejor perfil de efectos adversos, los tienen como cualquier otra droga.

Introducción y objetivos

Los antipsicóticos atípicos (AA) son drogas eficaces para el tratamiento de diferentes enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno bipolar. En general, se prefiere la administración de agentes atípicos en lugar de típicos debido a que los primeros presentan un mejor perfil de efectos adversos. No obstante, los AA tienen efectos adversos como cualquier droga.

En el presente estudio de revisión se evaluó la importancia clínica de los efectos adversos de los AA. También se valoraron los efectos adversos de los AA en comparación con los agentes típicos.

Consecuencias clínicas de los efectos adversos y cuestiones metodológicas asociadas con su evaluación

Los efectos adversos son importantes debido a que pueden provocar angustia en el paciente y afectar su calidad de vida. Su presencia disminuye la adhesión al tratamiento y, en consecuencia, la respuesta terapéutica. Además, algunos como el aumento ponderal o los síntomas extrapiramidales pueden estigmatizar al paciente ya que son fácilmente observables. Más aun, los efectos adversos de los antipsicóticos pueden aumentar la morbimortalidad dado que pueden favorecer la aparición de eventos cardiovasculares. La presencia de efectos adversos sólo podrá minimizarse si el profesional es consciente de su existencia, prevalencia y gravedad.

El riesgo de efectos adversos también depende de las características de los pacientes. Un paciente anciano tendrá más riesgo de presentarlos en comparación con un paciente joven. El sexo y la presencia de comorbilidades también influyen sobre el riesgo de presentar algún efecto adverso. Es decir, a la hora de elegir el antipsicótico y la dosis a administrar es fundamental tener en cuenta las características de los pacientes.

En general se considera que los AA no tienen efectos adversos extrapiramidales significativos en dosis terapéuticas. No obstante, existen excepciones. Por ejemplo, la tioridazina es un agente típico con una propensión mínima a ocasionar efectos adversos extrapiramidales. La atipicidad de los AA se debería a su perfil de acción sobre los receptores dopaminérgicos D₂, muscarínicos y serotonérgicos 5-HT_2A. Es decir, los mecanismos relacionados con la atipicidad de cada antipsicótico pueden ser diferentes.

La información respecto de los efectos adversos de los AA proviene de fuentes heterogéneas, cada una con sus ventajas y desventajas. Por ejemplo, los estudios controlados y aleatorizados tienen como ventaja la aleatorización y el diseño prospectivo. No obstante, la generalización de los resultados a la práctica clínica es limitada ya que la duración generalmente es insuficiente e impide la obtención de conclusiones a largo plazo. Además, se incluyen criterios de inclusión y exclusión que limitan la aplicación de los resultados a la población general. Los estudios de observación evalúan a los pacientes en condiciones menos controladas, que representan mejor la práctica clínica y tienen períodos de seguimiento más prolongados. No obstante, las evaluaciones de los efectos adversos son menos rigurosas y su diseño no permite la exclusión de sesgos de prescripción. Una fuente importante de información sobre la tolerabilidad y seguridad de las drogas es la farmacovigilancia posterior a la comercialización. Sin embargo, este método dificulta la atribución de una relación causal entre los efectos adversos y una droga en particular, y el cálculo de la incidencia.

La interpretación de los resultados disponibles acerca de la tolerabilidad de los AA se ve obstaculizada por cuestiones metodológicas. Los estudios de comparación entre dos antipsicóticos son escasos. En general, la información brindada se centra más en cuestiones relacionadas con la eficacia y no con la tolerabilidad del fármaco. En general, los efectos adversos se informan de un modo que dificulta su comparación con los resultados de otros estudios. Además, la utilidad clínica de los parámetros evaluados es frecuentemente limitada. En la mayoría de los estudios sobre AA se evalúan pacientes crónicos que interrumpieron la medicación, con lo cual la evaluación de determinados efectos adversos se ve restringida. Resultaría más útil incluir individuos que presentan un primer episodio psicótico y no poseen antecedente de tratamiento antipsicótico. Lamentablemente, este tipo de pacientes se incluye en una cantidad limitada de estudios. También debe tenerse en cuenta que la financiación de las investigaciones por parte de las compañías farmacéuticas que fabrican el producto evaluado puede asociarse con un sesgo de publicación. Por último, algunos efectos adversos como las distonías no pueden evaluarse con exactitud debido a la ausencia de escalas diseñadas específicamente para ese fin.

Síntomas extrapiramidales

Parkinsonismo, acatisia y discinesias agudas

Los síntomas extrapiramidales más importantes relacionados con el tratamiento antipsicótico son el parkinsonismo, la acatisia, las distonías agudas y las discinesias tardías. Con excepción de las últimas, los efectos adversos mencionados generalmente aparecen durante las primeras semanas de tratamiento y se verifican en el 75% de los pacientes que reciben agentes típicos. Estos efectos adversos afectan la adhesión al tratamiento debido al malestar subjetivo que ocasionan. Si bien existen drogas para tratar dichos cuadros, su administración conlleva la aparición de nuevos efectos adversos. Por ejemplo, los anticolinérgicos empleados para disminuir los síntomas extrapiramidales son agentes potencialmente adictivos y pueden ocasionar un síndrome delirante, entre otros efectos adversos.

Según los resultados de numerosos estudios controlados y aleatorizados, los AA presentan bajo riesgo de provocar síntomas extrapiramidales en comparación con los agentes típicos. No puede descartarse un sesgo a favor de los primeros en el diseño de los estudios ya que en general se emplea como comparador el haloperidol, el antipsicótico típico con mayor incidencia de efectos adversos extrapiramidales. En otros estudios en los cuales se emplearon antipsicóticos típicos diferentes del haloperidol, la diferencia frente a los agentes atípicos respecto de la aparición de síntomas extrapiramidales fue menos marcada. De todos modos, las ventajas de los AA en términos de síntomas extrapiramidales condujeron a su recomendación como drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.

No todos los AA se comportan de la misma manera al analizar la aparición de síntomas extrapiramidales. Según lo concluido en un metanálisis, la administración de risperidona se asocia con menor frecuencia de síntomas extrapiramidales en comparación con el tratamiento con antipsicóticos típicos. No obstante, esta diferencia desaparece al emplear dosis de risperidona mayores de 6 mg diarios. La clozapina y la quetiapina presentan un perfil de síntomas extrapiramidales similar al del placebo. Respecto del aripiprazol, la incidencia de efectos adversos extrapiramidales resultó baja, aunque los estudios al respecto son escasos. En conclusión, los AA presentan un perfil de efectos adversos extrapiramidales más aceptable en comparación con los antipsicóticos típicos. De todos modos, debe tenerse en cuenta que existen discrepancias al respecto entre los diferentes agentes atípicos.

Discinesias tardías

Las discinesias tardías consisten en movimientos involuntarios mioclónicos, coreicos o distónicos que generalmente afectan la musculatura orofacial, aunque pueden observarse en cualquier parte del cuerpo. La primera década de tratamiento con antipsicóticos típicos se asocia con una probabilidad anual de discinesias tardías del 5%. Luego, la incidencia aumenta más lentamente. Los ancianos y los pacientes con trastornos afectivos presentan un riesgo más elevado en comparación con el resto de los individuos.

La presencia de síntomas extrapiramidales durante el tratamiento agudo con antipsicóticos predice la aparición de discinesias tardías. Entonces, la administración de agentes atípicos debería asociarse con baja incidencia de estas últimas. Los datos disponibles coinciden con dicha hipótesis, aunque no existen estudios concluyentes al respecto. Según los resultados de un metanálisis, el riesgo de discinesias tardías asociado con la administración de agentes atípicos es inferior en comparación con el tratamiento con haloperidol, aun en pacientes ancianos. No obstante, la dosis de haloperidol empleada en los estudios fue relativamente elevada.

En algunos estudios se informó una mejoría de las discinesias tardías al cambiar un antipsicótico típico por un agente atípico. Sin embargo, también se señalaron casos de discinesias tardías durante el tratamiento con agentes atípicos como la clozapina, la quetiapina, la risperidona y la olanzapina. Puede concluirse que la administración de AA se asocia con un riesgo de discinesias tardías cinco veces menor en comparación con la administración de haloperidol durante el primer año de tratamiento. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Hiperprolactinemia

El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D₂ producido por los antipsicóticos en las células de la glándula hipófisis se asocia con la aparición de hiperprolactinemia. Este efecto adverso se observa al administrar cualquier agente típico. En cambio, los AA tienen un perfil de acción diferente. Por ejemplo, el aripiprazol disminuye los niveles de prolactina al actuar como agonista parcial de los receptores D₂, en tanto que la clozapina y la quetiapina no provocan hiperprolactinemia. Respecto de la olanzapina y la ziprasidona, la administración de dosis elevadas puede asociarse con hiperprolactinemia. Por último, la risperidona y la amisulpirida aumentan el nivel de prolactina. La hiperprolactinemia es más frecuente al administrar dosis más elevadas de un antipsicótico. No obstante, debe tenerse en cuenta la susceptibilidad individual de cada paciente. En líneas generales, las mujeres son más vulnerables en comparación con los hombres, especialmente durante la adolescencia y el puerperio.

En los pacientes adultos, la hiperprolactinemia tiende persistir a menos que se disminuyan las dosis o se suspenda la droga. En cambio, los niños y adolescentes presentarían tolerancia a este efecto adverso. La hiperprolactinemia puede ser asintomática o sintomática. Los síntomas se deben a la acción directa de la hormona sobre algún tejido blanco o a la alteración del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Entre dichos síntomas se incluye la ginecomastia, la galactorrea, los trastornos menstruales, la disfunción sexual y el hirsutismo. También se informó una asociación entre la hiperprolactinemia y el riesgo de fractura de cadera. De acuerdo con lo antedicho, es fundamental evaluar los niveles de prolactina al administrar antipsicóticos que puedan ocasionar hiperprolactinemia.

Disfunción sexual

La disfunción sexual es un síntoma frecuente y angustiante para los pacientes tratados con antipsicóticos, habitualmente infravalorado y subdiagnosticado. La escasez de estudios comparativos impide conocer la frecuencia relativa de disfunción sexual entre los sujetos tratados con AA o típicos. De todos modos, la afección puede presentarse tanto en mujeres como en hombres al administrar ambas clases de drogas. Entre los síntomas informados se incluyen las alteraciones en la eyaculación, el priapismo y el dolor asociado con el orgasmo. Los mecanismos involucrados en la aparición de disfunción sexual serían la sedación, la hiperprolactinemia y el antagonismo de los receptores alfa adrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos y muscarínicos.

Los AA presentan un mejor perfil de efectos adversos sexuales en comparación con los agentes típicos. Esto podría relacionarse con el antagonismo de los receptores 5-HT₂. También se enfatiza sobre el papel de la prolactina. Los datos disponibles no permiten afirmar la existencia de diferencias entre los AA respecto de la disfunción sexual. Se sugiere que la risperidona afecta el desempeño sexual en mayor medida en comparación con la olanzapina, la quetiapina y la clozapina. Este resultado coincide con el perfil de afección del nivel de prolactina por parte de las drogas mencionadas. De todos modos, son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Aumento ponderal y trastornos metabólicos

El aumento ponderal es un efecto adverso observado frecuentemente en los pacientes esquizofrénicos. Constituye un factor de riesgo para la aparición de hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria y trastornos respiratorios. Además, se asocia con estigmatización y disminución de la autoestima. Según los resultados de diferentes estudios, los AA difieren entre sí respecto del aumento de peso que ocasionan. La clozapina se asocia con un aumento ponderal significativo y rápido. Lo mismo se observó para la olanzapina. En cambio, el aripiprazol y la ziprasidona no afectan significativamente el peso corporal. Entre los factores predictores de aumento ponderal se incluye la respuesta adecuada al tratamiento, el índice de masa corporal bajo y el incremento del apetito. En cambio, la dosis de antipsicótico no se asoció significativamente con el aumento ponderal. En consecuencia, la disminución de la dosis no afectaría dicho efecto adverso. A pesar de las variaciones del riesgo relativo de aumento ponderal observadas entre los AA, todos pueden ocasionar un incremento de peso significativo (> 7%). Es fundamental tener en cuenta que el cambio del estilo de vida es una estrategia adecuada para disminuir el riesgo de aumento ponderal.

La administración de AA puede empeorar el control glucémico en pacientes diabéticos y afectar la glucemia hasta ocasionar diabetes tipo 2. En un consenso elaborado en EE.UU. se concluyó que la clozapina y la olanzapina son los agentes más perjudiciales en este sentido, seguidos por la risperidona y la quetiapina y, en último lugar, el aripiprazol y la ziprasidona. Las diferencias mencionadas se corroboraron en estudios posteriores. El aumento ponderal es un factor de riesgo para la aparición de diabetes. Sin embargo, el efecto de los antipsicóticos sobre la glucemia puede ser independiente del aumento de peso, del índice de masa corporal y de la resistencia a la insulina. En la mayoría de los estudios epidemiológicos se concluyó que la incidencia de diabetes mellitus es superior al administrar un agente atípico en comparación con el tratamiento con agentes típicos. De todos modos, tanto unos como otros pueden afectar el control glucémico. Cualquiera sea la droga administrada, debe tenerse en cuenta que la esquizofrenia constituye un factor de riesgo para la aparición de diabetes mellitus debido a que los pacientes llevan un estilo de vida poco saludable. Se recomienda controlar la glucemia periódicamente y evaluar la aparición de síntomas indicativos de diabetes.

Los estudios acerca del efecto de los antipsicóticos sobre el perfil lipídico son escasos. No obstante, se propone que el riesgo de dislipidemia se relaciona con la probabilidad de aumento ponderal asociada con el tratamiento antipsicótico. Según lo hallado en diferentes estudios, los agentes atípicos que provocan el mayor nivel de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia son la clozapina y la olanzapina; el riesgo para la quetiapina fue moderado. En cambio, la ziprasidona y la risperidona se asociaron con disminución o aumento insignificante del nivel de lípidos séricos. En cuanto a los antipsicóticos típicos, los datos son más escasos. De todos modos, se informó que el haloperidol se asocia con bajo riesgo de hiperlipidemia en comparación con la clorpromazina y la tioridazina. Se recomienda evaluar el perfil lipídico durante el tratamiento antipsicótico.

Efectos adversos cardiovasculares

Los antipsicóticos que antagonizan los receptores alfa adrenérgicos provocan hipotensión ortostática. Este efecto adverso es más frecuente a medida que avanza la edad o en presencia de enfermedad cardiovascular o tratamiento antihipertensivo. Para evitarlo se recomienda ajustar la dosis del antipsicótico. Debe tenerse en cuenta que frecuentemente existe tolerancia para este efecto adverso. Entre los agentes atípicos, la clozapina es el que más se asocia con la aparición de hipotensión ortostática, que también se verifica con el ajuste rápido de las dosis de risperidona o quetiapina.

El intervalo QT corregido (QTc) mide la repolarización ventricular. Algunos antipsicóticos prolongan el intervalo QTc. Dicha prolongación es un marcador del riesgo de arritmias cardíacas y muerte súbita. La repolarización ventricular prolongada aumenta el riesgo de torsade de pointes, fibrilación ventricular y muerte súbita. Este riesgo es significativo si el intervalo QTc supera los 500 ms o aumenta 60 ms en comparación con lo observado antes de iniciar el tratamiento. La prolongación del intervalo QTc es dependiente de la dosis y se observa principalmente al administrar pimozida, tioridazina, ziprasidona y sertindol. Es fundamental tener precaución al prescribir simultáneamente otras drogas que prolonguen el QTc o que aumenten el nivel plasmático de los antipsicóticos que lo hacen. Se concluye que la prolongación del intervalo QTc puede observarse al administrar cualquier AA. Con excepción del sertindol y la ziprasidona, el efecto generalmente es leve al administrar dosis terapéuticas y en ausencia de factores de riesgo de arritmias. Se recomienda la evaluación de los pacientes de riesgo mediante evaluaciones electrocardiográficas periódicas.

Entre otros efectos adversos cardiovasculares de los antipsicóticos se informaron casos de miocarditis, miocardiopatías, pericarditis y derrame pericárdico asociados con la administración de clozapina. En consecuencia, es fundamental efectuar un examen físico y una historia clínica completa en la cual se incluya una evaluación cardiovascular exhaustiva antes de comenzar el tratamiento. En presencia de síntomas que sugieran miocarditis o miocardiopatías, se recomienda interrumpir el tratamiento con clozapina y derivar al paciente al cardiólogo de manera inmediata. De confirmarse el diagnóstico, la readministración de clozapina queda proscripta. Otro efecto adverso que puede observarse en pacientes que reciben AA es la taquicardia sinusal, que también es más frecuente al administrar clozapina. En general es un efecto adverso benigno, aunque puede deberse a alguna afección miocárdica. En caso de taquicardia persistente en reposo en pacientes tratados con clozapina es importante evaluar la aparición de signos o síntomas acordes con el diagnóstico de miocarditis o miocardiopatía.

Efectos adversos antimuscarínicos

Algunos antipsicóticos típicos ocasionan efectos adversos derivados del bloqueo muscarínico como la xerostomía, la visión borrosa, la retención urinaria, la constipación, el deterioro cognitivo y el síndrome confusional. Entre los agentes atípicos más relacionados con la aparición de estos efectos se incluye la clozapina, cuya acción depende de la dosis. También se informó que la olanzapina y la quetiapina bloquean los receptores muscarínicos de un modo dependiente de la dosis. En cambio, el aripiprazol, la risperidona y la ziprasidona no tienen actividad antimuscarínica. Si bien la clozapina es el agente atípico que se asocia más frecuentemente con efectos antimuscarínicos, también provoca hipersalivación. Debido a su perfil de bloqueo muscarínico se recomienda precaución al administrar clozapina a pacientes con hipertrofia prostática o glaucoma de ángulo estrecho.

Otros efectos adversos

El tratamiento antipsicótico también puede asociarse con la aparición de discrasias sanguíneas. En este sentido resulta fundamental tener en cuenta que la clozapina puede provocar neutropenia y, en los casos más graves, agranulocitosis. Se calcula que la incidencia de agranulocitosis entre los pacientes tratados con clozapina es aproximadamente del 0.8%. La mayoría de los casos tiene lugar dentro de los primeros tres meses de tratamiento. El riesgo aumenta con la edad y es superior entre las mujeres en comparación con los hombres. Por este motivo es fundamental efectuar controles periódicos y suspender la medicación en caso de observarse una disminución significativa del recuento de glóbulos blancos o de neutrófilos.

Los síntomas de abstinencia debido a la interrupción también pueden verificarse en pacientes que reciben tratamiento antipsicótico. Si bien los estudios al respecto son escasos, luego de 2 a 3 días de interrumpir la clozapina se observó la aparición de ansiedad, insomnio, inquietud, confusión y náuseas, entre otros síntomas. También se describieron casos de distonías, discinesias, tics y síntomas psicóticos. Son necesarios estudios adicionales para esclarecer el significado de esta sintomatología.

El síndrome neuroléptico maligno es un cuadro potencialmente mortal caracterizado por rigidez muscular, inestabilidad autonómica, confusión y fiebre. La mayoría de los casos descritos se deben a la administración de haloperidol, pero puede aparecer al emplearse otros antipsicóticos. Si bien su fisiopatología es poco clara, se debería al bloqueo de los receptores D₂ hipotalámicos y estriatales. En cuanto a los AA, se informaron casos de síndrome neuroléptico maligno al administrar risperidona, clozapina, olanzapina y quetiapina. En la actualidad, la incidencia de este efecto adverso descendió. Esto se debería, entre otros motivos, a la disminución de la combinación de antipsicóticos, así como de las dosis y al empleo de agentes atípicos.

Otro efecto adverso relacionado con la administración de AA es la sedación, especialmente al emplear clozapina, olanzapina y quetiapina. Todos los antipsicóticos pueden disminuir el umbral convulsivo, por lo cual se recomienda precaución en caso de enfermedades cerebrales orgánicas o epilepsia. En general se acepta que el riesgo de convulsiones se relaciona positivamente con el potencial sedativo y que el antipsicótico más riesgoso en este sentido es la clozapina.

De acuerdo con los resultados de una revisión, los pacientes ancianos con demencia presentan elevado riesgo de tener accidentes cerebrovasculares si reciben olanzapina o risperidona. No se recomienda emplear estas drogas para el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia ya que existe riesgo elevado de accidente cerebrovascular. La utilización de risperidona para controlar un cuadro psicótico agudo en un paciente anciano debe tener una duración breve y asociarse con una evaluación estricta. Se recomienda efectuar un análisis minucioso de los factores de riesgo cerebrovascular en cada caso antes de administrar un antipsicótico a un paciente con demencia.

Conclusión

Los AA presentan un perfil heterogéneo de efectos adversos. En consecuencia, no es adecuado considerarlos como una clase homogénea de drogas en términos de tolerabilidad. En general, los efectos adversos de los agentes atípicos son dependientes de la dosis, por lo cual se recomienda emplear la mínima dosis eficaz. Además, las características de los pacientes son fundamentales para la aparición de efectos adversos y deben ser consideradas a la hora de prescribir un antipsicótico. La evaluación de la tolerabilidad del tratamiento con antipsicóticos requiere, además de la inclusión de ensayos aleatorizados y controlados, estudios de observación y de farmacovigilancia. Son necesarios ensayos adicionales de comparación entre drogas específicas para obtener resultados más concluyentes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría