Evalúan los Efectos de la Clozapina sobre Varios Parámetros Metabólicos

• AUTOR: Yuan H, Liang H, Li H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effects of Clozapine Administration on Body Weight, Glucose Tolerance, Blood Glucose Concentrations, Plasma Lipids, and Insulin in Male C57BL/6 Mice: A Parallel, Controlled Study
• CITA:Current Therapeutic Research 69(2):142-149, Abr 2008
• MICRO: Se evaluaron los efectos de la clozapina sobre el peso corporal, la tolerancia a la glucosa y las concentraciones plasmáticas de glucosa, lípidos e insulina y se observó que 10 mg/kg del fármaco se asociaron con reducción del peso corporal y con incremento de la tolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas.

Introducción

La clozapina es un antipsicótico atípico utilizado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente o trastorno esquizoafectivo y es eficaz entre el 30% y el 60% de aquellos que no responden de manera adecuada a los antipsicóticos típicos. Sin embargo, este fármaco provoca efectos metabólicos adversos como aumento del peso corporal, de la glucemia, del colesterol y de los triglicéridos en plasma, por lo que resulta perjudicial para la salud del enfermo y reduce su adhesión al tratamiento. En un estudio con pacientes esquizofrénicos, se observó que aproximadamente a un tercio de los individuos se les diagnosticó diabetes luego de 5 años de tratamiento con clozapina.

En general, los trabajos sobre esta droga realizados en modelos experimentales no se centraron en los efectos de ésta sobre la tolerancia a la glucosa, la glucemia, y los niveles plasmáticos de colesterol total (CT), triglicéridos (TG) e insulina; en consecuencia, no se dispone de mucha información sobre la relación entre la clozapina y las alteraciones metabólicas que produce. En una de las investigaciones realizadas, se observó que, a diferencia de haloperidol, la clozapina administrada a ratones C57BL/6 por vía parenteral incrementó la concentración plasmática de glucosa de manera dependiente de la dosis. En otro estudio con ratones BALB/c, se comprobó que el tratamiento con 10 mg/kg de clozapina durante 30 días consecutivos, redujo significativamente el peso corporal e incrementó las concentraciones plasmáticas de CT en comparación con la administración de 2 mg/kg de clozapina. Un ensayo en el que se administraron 10 mg/kg del fármaco a ratones albinos suizos durante 7 días, mostró que éste elevó la glucemia y las concentraciones plasmáticas de TG de los animales, pero no tuvo efectos sobre la insulinemia. En otro estudio se observó que la administración de 7.5 mg/kg de clozapina durante 13 días se asoció con hiperglucemia y concentraciones significativamente elevadas de insulina en plasma. La limitación de todas estas investigaciones fue su corta duración (entre 3 horas y 13 días).

El principal objetivo del estudio de los autores fue determinar los efectos de la administración de clozapina durante 28 días sobre el peso corporal, la tolerancia a la glucosa y las concentraciones plasmáticas de ésta, los lípidos y la insulina. Para el modelo del ensayo se seleccionaron ratones C57BL/6 machos, que demostraron sensibilidad ante el efecto hiperglucemiante de la clorpromazina y susceptibilidad a la aparición de diabetes luego del tratamiento con estreptozotozina.

Materiales y métodos

Los ratones recibieron 2 mg/kg o 10 mg/kg de clozapina o una sustancia sin el fármaco por vía intraperitoneal, por la mañana durante 28 días consecutivos. Se registró el peso corporal al inicio y a los 7, 14, 21 y 28 días. Para evaluar la tolerancia a la glucosa, los ratones permanecieron en ayuno durante el día 29 y se evaluó la glucemia luego de la administración intraperitoneal de glucosa al 25% (2 g/kg). La glucemia se analizó en la muestra de sangre obtenida de una vena de la cola antes de la administración de glucosa y luego de 30, 60 y 120 minutos. Los ratones se mantuvieron en ayuno durante las 6 horas posteriores a la administración y luego recibieron anestesia con 130 mg/kg de pentobarbital sódico. Se obtuvieron muestras de sangre del plexo retroorbitario y se colocaron en tubos cubiertos de etilendiaminotetraacético para el análisis de los niveles plasmáticos de lípidos e insulina. Hasta la realización de la determinación el plasma se centrifugó y se almacenó a -70ºC.

El índice de resistencia a la insulina (IRI) se calculó a partir de la glucemia en ayunas y de la concentración de insulina (RI = glucemia en ayunas x concentración de insulina/22.5).

Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. No se incluyó un análisis del poder estadístico del estudio.

Resultados

Se incluyeron 60 ratones C57BL/6 machos de 10 semanas de vida y se los dividió en 3 grupos (n = 20 en cada uno). Un individuo de cada grupo murió durante el estudio. Al inicio no se observaron diferencias significativas entre éstos respecto del peso corporal y de la glucemia en ayunas (promedio + desviación estándar [DE]: 22.55 g + 1.02, 22.95 g + 1.11 y 22.80g + 1.05 de peso corporal; 3.92 mmol/l + 0.42, 3.98 mmol/l + 0.24 y 4.01 mmol/l + 0.24 de glucemia en ayunas, con 2 mg/kg de clozapina, 10 mg/kg del fármaco y sustancia control, respectivamente). El grupo que recibió 10 mg/kg de clozapina tuvo una reducción significativa en el peso corporal en los días 14, 21 y 28, respecto del grupo control (promedio + DE: 21.61 g + 1.05 con el fármaco frente a 22.70 g + 1.11 con el control, el día 14; 22.53 g + 1.05 frente a 24.17 g + 1.24, el día 21; y 22.21 g + 1.07 frente a 24.99 g + 1.39, el día 28. En todos los casos, el valor de p resultó menor de 0.05. La concentración plasmática de glucosa se incrementó significativamente en el grupo tratado con 10 mg/kg de clozapina al inicio y a los 30, 60 y 120 minutos luego de la administración de glucosa, respecto del grupo control (promedio + DE: 6.67 mmol/l + 1.25 con el fármaco frente a 4.61 mmol/l + 0.78 con el control; 25.34 mmol/l + 5.85 frente a 21.54 mmol/l + 6.55; 12.68 mmol/l + 3.39 frente a 11.46 mmol/l + 3.46; 7.52 mmol/ + 1.45 frente a 6.55 mmol/l + 1.42, respectivamente; en todos los casos, p < 0.05). En el grupo que recibió 10 mg/kg de clozapina, se observaron incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de insulina (12.70 µUI/ml + 5.27 frente a 7.62 µUI/ml + 4.54; p < 0.05) y en el IRI (3.01 + 1.26 frente a 1.51 + 0.96; p < 0.05), respecto del grupo control. No se observaron diferencias sustanciales en las concentraciones plasmáticas de insulina entre el grupo tratado con 2 mg/kg de clozapina y el grupo control. La concentración plasmática de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) se redujo significativamente en el grupo que recibió 10 mg/kg de clozapina respecto del grupo control (1.23 + 0.25 frente a 1.47 + 0.16; p < 0.05).

Discusión

La administración intraperitoneal de clozapina durante 28 días redujo significativamente el peso corporal de ratones C57BL/6 macho, lo que resultó coherente con estudios anteriores en los cuales se demostró la reducción del peso corporal de ratones envejecidos macho BALB7c y de ratas Wistar macho tratados con clozapina. Se sugirió que la hiperglucemia observada en estos ratones no se debió sólo a la disminución del peso corporal. En la investigación de los autores, las concentraciones plasmáticas de insulina y el IRI se incrementaron significativamente en los ratones tratados con 10 mg/kg de clozapina, pero no en los que recibieron 2 mg/kg del fármaco. Debido a que tanto la olanzapina como la clozapina son antipsicóticos atípicos que comparten gran parte de su estructura química, es posible suponer que el perfil de efectos adversos de ambos es similar; sin embargo, los resultados de este estudio fueron diferentes de otros en los cuales se utilizó olanzapina, ya que en estos últimos se observó que las ratas hembra tratadas en forma crónica con esta droga presentaban hiperinsulinemia con dosis menores (1 mg/kg y 2 mg/kg) pero no con dosis mayores (4 mg/kg y 8 mg/kg). Con respecto a la resistencia a la insulina, lo que se verificó en el ensayo de los autores es coherente con los hallazgos de un trabajo previo en el cual se observó que los pacientes tratados con clozapina y con olanzapina mostraron un aumento significativo de la resistencia a la insulina y un deterioro de la eficacia de la glucosa (determinada por la capacidad del glúcido de estimular su propia absorción y suprimir su excreción), respecto de los enfermos tratados con risperidona. El deterioro en la tolerancia a la glucosa periférica y el incremento de la síntesis de glucosa por el hígado, podría justificar la hiperglucemia en individuos con concentraciones plasmáticas de insulina elevadas. En un estudio con grupo cruzados en el cual se evaluó la resistencia a la insulina y la eficacia de la glucosa en pacientes con esquizofrenia tratados con clozapina, olanzapina o risperidona, se observó el incremento significativo de la resistencia a la insulina (p = 0.03) y el deterioro de la eficacia de la glucosa (p = 0.04) en los enfermos tratados con las dos primeras drogas mencionadas, respecto de aquellos que recibieron risperidona. La clozapina inhibió a las proteínas transportadoras de glucosa en la membrana plasmática de células del músculo esquelético y en neuronas de ratas; sin embargo, el efecto inhibitorio no fue completamente antagonizado por la propia glucosa.

En la investigación actual, la reducción del HDLc fue el único cambio observado respecto de las concentraciones plasmáticas de lípidos y ocurrió en el grupo que recibió 10 mg/kg de clozapina; este resultado no había sido obtenido en estudios previos. En un ensayo experimental, los ratones tratados con la misma dosis del fármaco mostraron una mayor concentración de TG respecto de los animales que recibieron 2 mg/kg de clozapina y de los controles. En una revisión sobre 590 pacientes tratados con antipsicóticos, se observó que la concentración sérica de CT de aquellos asignados a clozapina se incrementó en un 5% y 6 individuos de dicho grupo (n = 40), requirieron tratamiento para reducir los niveles de colesterol. En un estudio aleatorizado, a doble ciego, de 14 semanas de duración (n = 157), se comprobó que la clozapina, la olanzapina y el haloperidol se asociaron con incremento de la glucemia y, además, se verificó el aumento de los niveles de colesterol con las dos primeras dogas mencionadas; los niveles plasmáticos de glucosa y de colesterol se mantuvieron dentro de los parámetros normales, pero durante el estudio, en aproximadamente el 14% de los pacientes se observó un incremento de la glucemia a niveles mayores de lo normal.

Los autores reconocen como una limitación de su ensayo la falta de registro de la cantidad de alimento ingerida y del nivel de actividad física, por lo que no pudieron determinar si esos factores modificaron los resultados. Además, la población fue pequeña, lo que también puede haber tenido influencia en los resultados.

Conclusión

La administración de 10 mg/kg de clozapina se asoció con una reducción significativa del peso corporal y un incremento sustancial de la tolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas, en ratones macho C57BL/6.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría