Los Antidepresivos Tienen Propiedades Antiproliferativas e Inmunomoduladoras

• AUTOR:Taler M, Bar M, Gil Ad I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Evidence for an Inhibitory Immunomodulatory Effect of Selected Antidepressants on Rat Splenocytes: Possible Relevance to Depression and Hyperactive-Immune Disorders
• CITA:International Immunopharmacology 8(4):526-533, Abr 2008
• MICRO: El conocimiento de la interacción entre el sistema inmunitario y el efecto de los antidepresivos puede favorecer la comprensión de la fisiopatología y el tratamiento de la depresión y la creación de nuevas estrategias terapéuticas en caso de trastornos asociados con la hiperactivación de ese sistema.

Introducción y objetivos

Según los resultados de diferentes estudios, los antidepresivos tienen propiedades antiproliferativas e inmunomoduladoras. Por ejemplo, se observó que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, paroxetina y fluoxetina, y el antidepresivo tricíclico clomipramina, tienen actividad proapoptótica sobre las células tumorales. En un estudio reciente se informó que el tratamiento diario con inhibidores de la recaptación de serotonina disminuye el riesgo de padecer cáncer colorrectal. No se halló lo mismo respecto de los antidepresivos tricíclicos. En un estudio posterior no se observó un beneficio en la supervivencia en los pacientes con cáncer tratados con sertralina. Sin embargo, los inhibidores de la recaptación de serotonina presentaron actividad inmunomoduladora.

Las citoquinas desempeñan un papel modulador fundamental para la respuesta inmunitaria. Son secretadas por los linfocitos T cooperadores maduros y funcionan como mensajeros entre las células del sistema inmunológico. Entre sus funciones se observó que participan en la inducción de los patrones de expresión genética en los linfocitos T y modulan los receptores para glucocorticoides ubicados en el núcleo de los linfocitos humanos. La depresión se asocia con una activación del sistema inmunitario que determina un aumento del nivel de citoquinas TH1. En coincidencia, el tratamiento antidepresivo suprime la inflamación. Se propuso que el efecto inmunomodulador de los antidepresivos se relaciona con su actividad proapoptótica. Entre las proteínas involucradas en las vías apoptóticas se incluye la familia de las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Esta familia está integrada por las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), las proteína quinasas activadas por estrés, las quinasas c-Jun N-terminal y las quinasas p-38.

La ciclooxigenasa-2 (Cox-2) es otro componente importante del sistema inmunitario. En general, la enzima no está presente en ausencia de estimulación. No obstante, las citoquinas, los factores de crecimiento y los mitógenos inducen su aparición. Según lo informado en un estudio reciente, la administración del inhibidor de la Cox-2 celecoxib a pacientes tratados con antidepresivos mejora el cuadro clínico. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos proapoptóticos e inmunomoduladores de diferentes antidepresivos en un modelo murino de esplenocitos activados por mitógenos. Además, se evaluaron los mecanismos de señalización celular involucrados en los procesos apoptóticos.

Materiales y métodos

Se obtuvo tejido esplénico de ratas hembras de 8 semanas de edad. El tejido fue homogeneizado y centrifugado con el propósito de extraer los glóbulos rojos, que fueron lisados e incubados para obtener un cultivo celular de esplenocitos. La viabilidad celular se evaluó mediante un reactivo no tóxico que incorpora un indicador que cambia de color en respuesta a la actividad metabólica mitocondrial. Las células fueron incubadas en presencia de drogas o en ausencia de ellas y se midió la fluorescencia del indicador de viabilidad celular.

Las células fueron tratadas con paroxetina, sertralina, clomipramina o excipientes durante 24 horas. Luego fueron recolectadas y se midió la incorporación de timidina tritiada.

El análisis de citometría de flujo con tinción con yoduro de propidio permitió valorar el ciclo celular y la apoptosis en el cultivo de esplenocitos. Mediante el análisis de Western Blot se detectaron las proteínas c-Jun, c-Jun fosforilada, ERK fosforilada, Cox-2 y actina. Por último, se empleó la técnica de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para efectuar un análisis cuantitativo de las citoquinas presentes en el sobrante líquido de los esplenocitos activados. El color resultante de la reacción enzimática se relacionó de manera positiva con la concentración de citoquinas.

Resultados

Todos los tratamientos antidepresivos produjeron una disminución de la viabilidad y la proliferación celulares. El efecto neto fue la disminución de la cantidad de células. Como era de esperar, los inhibidores de la recaptación de serotonina provocaron una detención del ciclo celular que se vio reflejada en la disminución de la fase S y el aumento de la fase G0/G1. Esta detención se acompañó con un aumento significativo de la cantidad de sucesos apoptóticos.

Las MAPK se encuentran involucradas en la regulación de la apoptosis mediante una vía de señalización que implica a las quinasas c-Jun y ERK. Se verificó un aumento de los niveles de las proteínas ERK y Jun nativas y fosforiladas, el cual fue transitorio y desapareció en un período de 24 horas. El nivel de la proteína antiapoptótica Bcl-2 también disminuyó significativamente luego de 24 horas de tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina. Asimismo, los antidepresivos tuvieron un efecto inhibitorio sobre la secreción del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), una citoquina proinflamatoria. Por último, todos los antidepresivos, en especial la paroxetina, suprimieron la expresión de la proteína Cox-2.

Discusión

La activación del sistema inmunitario parece relacionarse, al menos parcialmente, con la fisiopatología de la depresión mayor. En estudios realizados en modelos murinos se observó que la inflamación periférica puede inducir la aparición de conductas de tipo depresivo, exacerbar la respuesta de los glucocorticoides ante el estrés y aumentar la transcripción de citoquinas cerebrales. También se propone una asociación entre la activación del sistema inmunitario y la aparición de trastornos del estado de ánimo. Esto se debe a que las citoquinas afectan el recambio de monoaminas, disminuyen la actividad de las neuronas serotoninérgicas presinápticas y promueven la recaptación de serotonina de la hendidura sináptica. De hecho, se observó que el tratamiento antidepresivo tiene un efecto inmunomodulador.

Según los resultados de estudios anteriores, la desipramina y la fluoxetina disminuyen la respuesta inflamatoria en presencia de enfermedades autoinmunes. Dichos antidepresivos actúan sobre células periféricas inmunocompetentes para disminuir la liberación de mediadores de la inflamación. Los linfocitos tienen transportadores de serotonina que actúan como sitios de reconocimiento de los inhibidores de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos. No obstante, se desconoce el mecanismo preciso de acción inmunomoduladora de los antidepresivos sobre las células del sistema inmunitario. La concentración de antidepresivo requerida para ejercer el efecto terapéutico es menor que la necesaria para obtener un efecto inmunomodulador. Aún no se conoce la importancia de los efectos de los antidepresivos sobre el sistema inmunitario en los pacientes con depresión.

Los resultados del presente estudio coinciden con lo hallado en ensayos anteriores sobre el efecto de los antidepresivos sobre la viabilidad celular. Se observó una reducción de la viabilidad que estuvo acompañada de una disminución de la proliferación celular. Puede afirmarse que la paroxetina, la sertralina y la clomipramina tienen un efecto antiproliferativo in vitro sobre los esplenocitos murinos. Estos hallazgos se verificaron al analizar el ciclo celular. El efecto inhibitorio de los antidepresivos sobre el sistema inmunitario parece deberse a la activación de la vía de señalización de la MAPK que puede provocar la apoptosis. El nivel de Bcl-2 disminuyó luego de la exposición a los antidepresivos. Dado que en cultivos de células madre cerebrales los antidepresivos tienen un efecto opuesto sobre la Bcl-2, se propone que el aumento o la disminución del nivel de dicha proteína antiapoptótica depende de la evaluación de células periféricas o cerebrales.

Las enzimas Cox-1 y Cox-2 intervienen en el paso limitante de la síntesis de prostaglandinas. A su vez, las prostaglandinas son factores mediadores de las manifestaciones de la inflamación. En consecuencia, la disminución del nivel de la Cox-2 sería importante respecto del efecto inmunomodulador de los antidepresivos. Además de inhibir la proliferación celular y activar la apoptosis, la sertralina y la paroxetina inhibieron la secreción del FNT-alfa. Esto ocasionó una disminución de la actividad proinflamatoria. Los autores concluyen señalando que los antidepresivos tienen un efecto inmunomodulador relacionado con la disminución de la proliferación y la viabilidad celulares que resulta de la activación de las vías de señalización de la MAPK y de la inhibición de la secreción del FNT-alfa y de la expresión de la proteína Cox-2. El conocimiento de la interacción entre el sistema inmunitario y el efecto de los antidepresivos puede favorecer la comprensión de la fisiopatología y el tratamiento de la depresión. Además, favorece la creación de estrategias terapéuticas nuevas en caso de trastornos asociados con la hiperactivación del sistema inmunitario.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría