El Treprostinil por Vía Subcutánea es Eficaz en Pacientes con Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Lang I, Gomez Sanchez M, Vachiery JL y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Efficacy of Long-Term Subcutaneous Treprostinil Sodium Therapy in Pulmonary Hypertension
• CITA: Chest 129(6):1636-1643, Jun 2006
• MICRO: La terapia prolongada por vía subcutánea con treprostinil mejora la tolerancia al ejercicio y los síntomas en pacientes con hipertensión pulmonar, independientemente de la etiología.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) son 2 trastornos graves caracterizados por la elevación sostenida de la resistencia pulmonar, una alteración que ocasiona insuficiencia del corazón derecho y muerte. Actualmente, la HAP es definida como un grupo de trastornos que incluye la HAP idiopática (HAPi) y la hipertensión pulmonar (HP) asociada con otras enfermedades, entre ellas, anomalías vasculares congénitas, enfermedades del tejido conectivo, hipertensión portal, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana e ingesta de anorexígenos. La HAP y la HPTEC comparten el mecanismo fisiopatológico y los trastornos hemodinámicos y clínicos, y ambas se asocian con supervivencia desfavorable a largo plazo, cuando no se indica el tratamiento apropiado.

El epoprostenol por vía intravenosa es una de las terapias más utilizadas en la HAPi avanzada, dado que el fármaco mejora sustancialmente la evolución clínica a corto y largo plazo. Sin embargo, esta opción de tratamiento dista de ser la ideal, ya que por su inestabilidad y su muy corta vida media, debe administrarse en infusión continua a través de un catéter permanente. Esta forma de tratamiento se asocia con complicaciones potencialmente graves; por ejemplo, trombosis, infección, sepsis y alteraciones en la dosificación. Por lo tanto, los análogos de la prostaciclina que pueden administrarse por vía oral, inhalatoria o subcutánea representan un avance terapéutico importante. El treprostinil sódico, un análogo estable de las prostaciclinas, tiene acción farmacológica similar a la del epoprostenol; sin embargo, es químicamente estable a temperatura ambiente y a pH neutro y tiene una vida media de 3 a 4 horas, por lo que es posible su administración subcutánea continua, con lo cual se evitan los riesgos que acompañan el tratamiento con epoprostenol. Un amplio estudio multicéntrico, efectuado a doble ciego y controlado con placebo mostró que el treprostinil por vía subcutánea mejora la capacidad para el ejercicio -evaluada con la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M)- y el puntaje en la escala de disnea Borg. Los cambios se reflejan en una mejor clase funcional (New York Heart Association). Cabe agregar que ese estudio abarcó pacientes con HAP asociada con otras enfermedades. Sin embargo, todavía no se conoce la eficacia de esta forma de terapia a largo plazo; además, no se analizó con precisión la frecuencia de aparición de dolor en el sitio de la inyección, una causa frecuente de interrupción del tratamiento.

Los objetivos principales del presente estudio incluyen la determinación del beneficio del tratamiento con treprostinil a largo plazo en pacientes con HAP de diversa etiología.

Materiales y métodos

Entre 1998 y 2003 fueron evaluados 122 pacientes con HP, tratados con treprostinil por vía subcutánea en 3 centros europeos. En este análisis sólo se evaluaron sujetos con HAP y con HPTEC. El diagnóstico se efectuó según criterios convencionales: presión media en arteria pulmonar (PAPm) de 25 mm Hg o más alta, presión de enclavamiento capilar pulmonar de menos de 15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar de más de 3 unidades Wood. Fueron excluidos los sujetos con enfermedad parenquimatosa pulmonar grave, con capacidad vital forzada de menos del 60% o con cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada de menos del 50%. Tampoco fueron incluidos los individuos con enfermedad valvular cardíaca, obstrucción pericárdica, disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia renal o apnea del sueño no controlada. Ninguno de los participantes había respondido a la terapia con dosis elevadas de antagonistas del calcio.

Los participantes fueron sometidos a la PC6M y a cateterización del corazón derecho a intervalos de 6 meses. Los efectos asociados con la infusión subcutánea continua se evaluaron en una escala visual analógica de 11 puntos. Todos los pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 1.25 en 4 ng/kg/minuto con bomba de infusión; la dosis se aumentó en forma escalonada hasta llegar como mínimo a 20 ng/kg/minuto a los 3 meses. Las dosis más altas se indicaron según las características clínicas del paciente.

Resultados

A pesar de una PAPm menor en los pacientes con HPTEC, éstos y los sujetos con HAPi fueron clínicamente similares. Cinco pacientes con HPTEC habían sido sometidos a tromboendarterectomía.

La reversibilidad aguda se determinó en todos los participantes como parámetro de evaluación diagnóstica. Se consideró que los pacientes respondían cuando la PAPm descendió entre 10 y 40 mm Hg, un fenómeno observado en el 5.7% de la población evaluada. La terapia inicial incluyó anticoagulantes, diuréticos, digoxina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, teofilina, bloqueantes de los receptores de angiotensina y dipiridamol. Seis pacientes estaban en lista de espera de trasplante pulmonar.

En cada momento de evaluación se registró una mejoría sustancial en la clase funcional, en la PC6M y en el puntaje de la escala Borg. El 10.6% (n = 13) de los participantes debió interrumpir la terapia por agravamiento clínico, alergia cutánea de contacto o depresión. Sólo 6 pacientes abandonaron la medicación por dolor en el sitio de la infusión. Esta manifestación fue el efecto adverso más frecuente, referido por el 82% de los casos; sin embargo, por lo general, el síntoma fue leve y transitorio (menos de 4 días) y, en apariencia no estuvo relacionado con la dosis.

La dosis media de treprostinil fue de 26.2 ng/kg/minuto al año con aumento posterior a 31.9 ng/kg/minuto y a 39.8 ng/kg/minuto a los 2 y 3 años, respectivamente. En 48 pacientes apareció al menos un criterio de fracaso terapéutico: muerte (n = 31), trasplante (n = 5) y agravamiento clínico (n = 20) que demandó cirugía o terapia combinada con bosentán o sildenafil. El fallecimiento y el agravamiento clínico se observaron a los 13.4 y 15.7 meses en promedio, respectivamente. La supervivencia al año, a los 3 años y a los 4 años fue del 88.6%, 70.6% y 65.6%. La probabilidad de supervivencia libre de eventos fue semejante al índice de supervivencia total. Debe destacarse que la supervivencia total fue similar en todas las formas de HP.

Discusión

Por primera vez se demostró el beneficio prolongado del tratamiento con treprostinil, un análogo estable de las prostaciclinas, en pacientes con HAP grave. Los resultados indican que el treprostinil por vía subcutánea continua mejora el estado funcional y la capacidad para el ejercicio. Además, el tratamiento es bien tolerado.

Los resultados favorables se observaron en todos los pacientes, independientemente de la etiología de la HP (incluso en aquellos con HPTEC y con persistencia de la HP después de la cirugía).

El dolor en el sitio de la infusión fue el efecto adverso observado con mayor frecuencia, aunque no se asoció con problemas clínicos sustanciales. Sólo el 4.9% de los participantes interrumpió la terapia por este síntoma y, en la mayoría de los casos, fue leve y transitorio y no se relacionó con la dosis de treprostinil. La incidencia de infección o de otras complicaciones fue muy reducida; en ningún caso, estos problemas causaron internación o fallecimiento. El 8.2%, 13.1% y 7.4% presentó celulitis, abscesos o sangrado, respectivamente, con un índice de complicaciones infecciosas de 0.23 por paciente por año. Sólo el 4% de los abscesos debió ser drenado quirúrgicamente.

La HAP es una enfermedad rápidamente progresiva; en comparación con la terapia convencional, la administración de epoprostenol por vía intravenosa se asocia con mejoría sustancial de la supervivencia a los 3 meses. Por su parte, el trabajo presente indica que la administración a largo plazo de treprostinil por vía subcutánea continua es una opción terapéutica válida para la mayoría de los pacientes con HP de diversa etiología; esta alternativa evita las complicaciones comúnmente asociadas con la administración de treprostinil.

Especialidad: Bibliografía